SMAD2, SMAD3 et SARA : des facteurs clés de la signalisation du TGFβ impliqués dans l’invasion des cellules cancéreuses stimulée par le microenvironnement hypoxique

La dissémination des cellules cancéreuses dans l’organisme et la formation de métastases est la principale cause de décès des patients atteints de cancer et un des grands défis pour le clinicien et le chercheur. Même si on sait que la dissémination métastatique est stimulée par le microenvironnement particulier des tumeurs, aucune thérapie ne cible ce processus de façon spécifique, faute de connaissances approfondies des mécanismes en cause. Il a été démontré que des éléments du microenvironnement tumoral, notamment l’hypoxie et le TGF induisent la formation d’invadopodes, des structures cellulaires permettant la dégradation localisée de la matrice extracellulaire et nécessaires à la formation de métastases. Les travaux présentés dans cette thèse portent sur l’élucidation des mécanismes moléculaires induits par l’hypoxie qui favorisent l’acquisition des propriétés invasives des cellules cancéreuses. Dans le premier chapitre, nous avons étudié l’implication du facteur de transcription le plus fortement régulé en hypoxie, soit HIF, dans l’invasion des cellules cancéreuses. Nous démontrons que la modulation de la stabilité ou de l’expression de HIF-1 et HIF-2 n’affecte pas la production d’invadopodes ni la capacité des cellules à migrer à l’intérieur d’une matrice de collagène tridimensionnelle, suggérant que HIF est dispensable à l’induction de l’invasion des cellules cancéreuses en réponse à l’hypoxie. Dans le second chapitre, nous démontrons que les acteurs principaux de la signalisation du TGF SMAD2 et SMAD3, jouent des rôles opposés dans l’invasion des cellules cancéreuses : SMAD2 agissant comme inhibiteur, et SMAD3 promouvant la production d’invadopodes. Ces rôles opposés peuvent être attribués à la modulation de gènes cibles distincts par SMAD2 et SMAD3. Nous proposons un mécanisme d’activation sélective de SMAD3 impliquant la phosphorylation de la région de liaison de SMAD3. Le troisième chapitre présente une étude des fonctions de SARA dans la progression tumorale. La combinaison de résultats issus d’une étude de l’interactome de SARA, d’essais d’invasions in vitro et d’essais de xénogreffes et de métastases spontanées in vivo supportent un rôle de suppresseur de tumeur de SARA. Cependant, l’hypoxie semble plutôt favoriser un rôle pro-tumoral de SARA en augmentant le recrutement de plusieurs partenaires d’interaction impliqués dans la prolifération et l’invasion cellulaire. L’ensemble de nos travaux démontrent l’importance du développement d’approches thérapeutiques ciblant la fonction pro-invasive du TGF découlant de l’interaction entre SMAD3 et SARA, directement ou par le biais d’un partenaire d’interaction commun, plutôt que celles visant l’inhibition globale de la signalisation du TGFβ.

Name thesis:degree_name

Ph. D.

Level thesis:degree_level

Doctorat

Discipline thesis:degree_discipline

Immunologie

Grantor dc:publisher

Université de Sherbrooke

Year dc:date.issued

2022

Author dc:creator

• Brochu-Gaudreau, Karine

Advisor dc:contributor.advisor

• Dubois, Claire

• HIF
• SMAD2
• SMAD3
• SARA
• TGFβ
• Hypoxie
• Invadopode
• Métastase
• HIF-1
• Hypoxia
• Invadopodia
• Metastasis

Language dc:language.iso

fr

Handle dc:identifier.uri

http://hdl.handle.net/11143/19210

OAI identifier oai:identifier

oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/19210