{"id":{"repo_id":"sherbrooke","oai_identifier":"oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/19210"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/sherbrooke/oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/19210","repository":{"repo_id":"sherbrooke","name":"Université de Sherbrooke","base_url":"https://usherbrooke.scholaris.ca/server/oai/request"},"display":{"title":"SMAD2, SMAD3 et SARA : des facteurs clés de la signalisation du TGFβ impliqués dans l’invasion des cellules cancéreuses stimulée par le microenvironnement hypoxique","abstract":"La dissémination des cellules cancéreuses dans l’organisme et la formation de métastases est la principale cause de décès des patients atteints de cancer et un des grands défis pour le clinicien et le chercheur. Même si on sait que la dissémination métastatique est stimulée par le microenvironnement particulier des tumeurs, aucune thérapie ne cible ce processus de façon spécifique, faute de connaissances approfondies des mécanismes en cause. Il a été démontré que des éléments du microenvironnement tumoral, notamment l’hypoxie et le TGF induisent la formation d’invadopodes, des structures cellulaires permettant la dégradation localisée de la matrice extracellulaire et nécessaires à la formation de métastases. Les travaux présentés dans cette thèse portent sur l’élucidation des mécanismes moléculaires induits par l’hypoxie qui favorisent l’acquisition des propriétés invasives des cellules cancéreuses. Dans le premier chapitre, nous avons étudié l’implication du facteur de transcription le plus fortement régulé en hypoxie, soit HIF, dans l’invasion des cellules cancéreuses. Nous démontrons que la modulation de la stabilité ou de l’expression de HIF-1 et HIF-2 n’affecte pas la production d’invadopodes ni la capacité des cellules à migrer à l’intérieur d’une matrice de collagène tridimensionnelle, suggérant que HIF est dispensable à l’induction de l’invasion des cellules cancéreuses en réponse à l’hypoxie. Dans le second chapitre, nous démontrons que les acteurs principaux de la signalisation du TGF SMAD2 et SMAD3, jouent des rôles opposés dans l’invasion des cellules cancéreuses : SMAD2 agissant comme inhibiteur, et SMAD3 promouvant la production d’invadopodes. Ces rôles opposés peuvent être attribués à la modulation de gènes cibles distincts par SMAD2 et SMAD3. Nous proposons un mécanisme d’activation sélective de SMAD3 impliquant la phosphorylation de la région de liaison de SMAD3. Le troisième chapitre présente une étude des fonctions de SARA dans la progression tumorale. La combinaison de résultats issus d’une étude de l’interactome de SARA, d’essais d’invasions in vitro et d’essais de xénogreffes et de métastases spontanées in vivo supportent un rôle de suppresseur de tumeur de SARA. Cependant, l’hypoxie semble plutôt favoriser un rôle pro-tumoral de SARA en augmentant le recrutement de plusieurs partenaires d’interaction impliqués dans la prolifération et l’invasion cellulaire. L’ensemble de nos travaux démontrent l’importance du développement d’approches thérapeutiques ciblant la fonction pro-invasive du TGF découlant de l’interaction entre SMAD3 et SARA, directement ou par le biais d’un partenaire d’interaction commun, plutôt que celles visant l’inhibition globale de la signalisation du TGFβ.","abstract_html":"La dissémination des cellules cancéreuses dans l’organisme et la formation de métastases est la principale cause de décès des patients atteints de cancer et un des grands défis pour le clinicien et le chercheur. Même si on sait que la dissémination métastatique est stimulée par le microenvironnement particulier des tumeurs, aucune thérapie ne cible ce processus de façon spécifique, faute de connaissances approfondies des mécanismes en cause. 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Nous démontrons que la modulation de la stabilité ou de l’expression de HIF-1 et HIF-2 n’affecte pas la production d’invadopodes ni la capacité des cellules à migrer à l’intérieur d’une matrice de collagène tridimensionnelle, suggérant que HIF est dispensable à l’induction de l’invasion des cellules cancéreuses en réponse à l’hypoxie. Dans le second chapitre, nous démontrons que les acteurs principaux de la signalisation du TGF SMAD2 et SMAD3, jouent des rôles opposés dans l’invasion des cellules cancéreuses : SMAD2 agissant comme inhibiteur, et SMAD3 promouvant la production d’invadopodes. Ces rôles opposés peuvent être attribués à la modulation de gènes cibles distincts par SMAD2 et SMAD3. Nous proposons un mécanisme d’activation sélective de SMAD3 impliquant la phosphorylation de la région de liaison de SMAD3. Le troisième chapitre présente une étude des fonctions de SARA dans la progression tumorale. 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Although it is well known that metastasis is stimulated by the tumor microenvironment, no therapy targeting metastasis specifically has yet been approved mostly due to the lack of knowledge of the mechanisms involved in this process. It has been demonstrated that hypoxia and TGFb, two central elements of the tumor microenvironment, can induce the production of invadopodia, which are cell protrusions specialized in focal matrix degradation leading to the metastatic spread of cancer cells. The work presented in this thesis focuses on uncovering the hypoxia-induced molecular mechanisms that stimulate cancer cell invasive properties. In the first chapter, we studied the role of the most strongly regulated transcription factor in hypoxia, HIF, in cancer cell invasion. We demonstrate that modulating the stability or the expression of HIF-1a and HIF-2a does not affect invadopodia production by cancer cells or their ability to invade through a 3D collagen matrix, suggesting that HIFs are dispensable for hypoxiainduced cancer cell invasion. In the second chapter, we demonstrate that the central effectors of TGFb signaling, SMAD2 and SMAD3, play distinct opposing roles in cancer cell invasion: SMAD2 acting as an inhibitor while SMAD3 promotes invadopodia production. These opposing roles could be attributed to the modulation of distinct target gene sets by SMAD2 and SMAD3. We propose a selective SMAD3 activation pathway involving linker phosphorylation of SMAD3 under hypoxic conditions. The third chapter presents a study of the role of the SARA adaptor protein in tumor progression. The combination of SARA interactomics analysis, in vitro invasion assays and in vivo xenograft and spontaneous metastasis assays support a tumor suppressor function for SARA. In contrast, hypoxia appears to promote a pro-tumorigenic role for SARA, increasing its interaction with several proteins involved in proliferation and invasion. Together, our results suggest that the development of therapeutic approaches targeting SMAD3- SARA directly or through a common binding partner, would be more efficient in blocking the proinvasive branch of the TGFb signaling pathway than those inhibiting TGFb signaling globally."]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["SMAD2, SMAD3 et SARA : des facteurs clés de la signalisation du TGFβ impliqués dans l’invasion des cellules cancéreuses stimulée par le microenvironnement hypoxique"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor.advisor":["Dubois, Claire"],"dc:creator":["Brochu-Gaudreau, Karine"],"dc:date.accessioned":["2022-05-13T13:53:13Z"],"dc:date.available":["2022-05-13T13:53:13Z"],"dc:date.issued":["2022"],"dc:description.abstract":["La dissémination des cellules cancéreuses dans l’organisme et la formation de métastases est la principale cause de décès des patients atteints de cancer et un des grands défis pour le clinicien et le chercheur. 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La combinaison de résultats issus d’une étude de l’interactome de SARA, d’essais d’invasions in vitro et d’essais de xénogreffes et de métastases spontanées in vivo supportent un rôle de suppresseur de tumeur de SARA. Cependant, l’hypoxie semble plutôt favoriser un rôle pro-tumoral de SARA en augmentant le recrutement de plusieurs partenaires d’interaction impliqués dans la prolifération et l’invasion cellulaire. L’ensemble de nos travaux démontrent l’importance du développement d’approches thérapeutiques ciblant la fonction pro-invasive du TGF découlant de l’interaction entre SMAD3 et SARA, directement ou par le biais d’un partenaire d’interaction commun, plutôt que celles visant l’inhibition globale de la signalisation du TGFβ.","Metastasis is the leading cause of cancer patient death and constitutes one of the biggest challenges for both clinicians and researchers. Although it is well known that metastasis is stimulated by the tumor microenvironment, no therapy targeting metastasis specifically has yet been approved mostly due to the lack of knowledge of the mechanisms involved in this process. It has been demonstrated that hypoxia and TGFb, two central elements of the tumor microenvironment, can induce the production of invadopodia, which are cell protrusions specialized in focal matrix degradation leading to the metastatic spread of cancer cells. The work presented in this thesis focuses on uncovering the hypoxia-induced molecular mechanisms that stimulate cancer cell invasive properties. In the first chapter, we studied the role of the most strongly regulated transcription factor in hypoxia, HIF, in cancer cell invasion. 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