Comunicazione intercellulare e riprogrammazione del microambiente tumorale nella risposta patofisiologia del glioblastoma alla radioterapia

L’insorgenza e la progressione del glioblastoma (GBM) è supportata da un ampio range di fattori che influenzano lo stato metabolico, il setting genetico ed epigenetico del tumore e l’interazione con il microambiente circostante. Il complesso interplay tra cellule tumorali e microambiente innesca meccanismi di resistenza che incrementano la progressione del tumore a favoriscono processi di immunosoppressione. Un ruolo essenziale nel supportare l’aggressività del GBM è dato dalla de-regolazione di alcune pathways intracellulari, tra le quali la pathway di Sonic Hedgehog (SHH), direttamente convolte nel modulare la proliferazione cellulare e nel mantenimento della staminalità. Le evidenze di questo lavoro dimostrano che questa pathway sia correlata al ruolo esercitato dalle connessine, dimostrando un effetto sinergico nella regolazione dei processi di migrazione e delle capacità infiltranti delle cellule di GBM. In ambito clinico, la strategia terapeutica attuale si avvale dell'effetto combinato ottenuto dalla resezione chirurgica, chemioterapia e radioterapia. Nonostante questo approccio sia ampiamente condiviso, è stato documentato che la radioterapia rappresenti una delle principali fonti di effetti off-target che intaccano le cellule immunitarie. La microglia ed i macrofagi associati al GBM sono fortemente rappresentati a livello del microambiente, rivelando un ruolo cruciale nel favorire processi di immunosoppressione e di progressione tumorale. Questo lavoro di ricerca ha come obiettivo l’analisi degli effetti off-target, indotti dalla radioterapia, che interessano l’asse microglia-GBM. È stato osservato che i media condizionati derivanti da cellule microgliali irraggiate, con dosi pari a 2 e 15 Gy, inibiscano l’attivazione di processi apoptotici delle cellule di GBM naïve. L’esposizione a questi media ha preservato, inoltre, la fitness mitocondriale delle cellule tumorali, limitandone anche lo stress ossidativo. Infine, è stata testata la somministrazione di metformina, noto inibitore del complesso I della catena di trasporto finale degli elettroni. Questo farmaco, già impiegato in ambito clinico, è stato utilizzato in combinazione ai media condizionati derivanti da microglia irraggiata. Questo trattamento ha portato alla diminuzione della proliferazione tumorale. Le evidenze riportate avvalorano l’ipotesi che i media derivanti dalla microglia irraggiata favoriscano la progressione del GBM ed inducano un miglioramento dello stato mitocondriale, promuovendo processi di rimodulazione metabolica. Queste osservazioni hanno come obiettivo quello di incoraggiare ulteriori studi riguardanti gli effetti indotti dall’approccio radioterapeutico, il quale potrebbe svolgere un ruolo chiave nell’alterazione metabolica delle cellule tumorali, favorendo processi di riprogrammazione cellulare e meccanismi di immunoevasione.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2023

Author dc:creator

• ALBERGHINA, CRISTIANA

Contributors dc:contributor

• PARENTI, Rosalba

• Glioblastoma
• Tumor microenvironment
• Connexin
• Smoothened
• GLI1
• Microglia
• Radiotherapy
• Metformin
• Immunosuppression
• Immunometabolism
• Epigenetics
• Microambiente tumorale
• Connessina
• Radioterapia
• Metformina
• Immunosoppressione
• Immuno-metabolismo
• Epigenetica

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:PUBBLICO - Pubblico con Copyright
• license uri:iris.PUB02

Language dc:language

ita

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/597793

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/597793