Untersuchungen zur Signaltransduktion des CXCR4 (CD 184) Chemokinrezeptors im Hinblick auf Vitalität und Migration humaner B-CLL-Zellen

Die Chronische Lymphatische Leukämie (B-CLL) ist eine lymphoproliferative Erkrankung, bei der es charakteristischerweise zu einer Akkumulation von langlebigen CD5+, CD19+, CD23+ B-Lymphozyten im Blut, im sekundären lymphatischen Gewebe und im Knochenmark kommt. Akzessorische Zellen im Knochenmark und sekundären lymphatischen Organen regulieren das Überleben von CLL-Zellen. Die B-CLL-Zellen exprimieren auf der Oberfläche den CXCR4-Rezeptor (CD184) für das Chemokin SDF-1. Dieser Chemokinrezeptor spielt eine Schlüsselrolle für das Homing ins Knochenmark und die Stroma-vermittelte Apoptose-Resistenz. Stromazellen des Knochenmarks und Ammenzellen („nurse-like cells“, NLC) sezernieren konstitutiv SDF-1(CXCL 12). <br>Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung verschiedener intrazellulärer Signaltransduktionswege nach Stimulation des CXCR4-Rezeptors mit SDF-1 und deren Bedeutung für Migration und Überleben der B-CLL-Zellen. <br>Mittels spezifischer Inhibitoren wurde die Beteiligung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-K) und der Mitogen-Activated Protein Kinasen (MAPK): p44/42 (ERK1/2) und p38 im Signaltransduktionsweg des CXCR4-Rezeptors untersucht. <br>Es wurde nachgewiesen, dass PI-3-Kinase und p38 MAP-Kinase für die SDF-1 vermittelte Chemotaxis bzw. spontane Migration von B-CLL-Zellen zwischen Knochenmark-Stromazellen (Pseudoemperipolese) von Bedeutung sind. <br>In Vitalitäts-Assays, in denen die Apoptose von B-CLL-Zellen mit bzw. ohne NLC untersucht wurde, konnte gezeigt werden, dass der antiapoptotische Effekt von NLC durch den PI-3-Kinase-Inhibitor (LY 294002) hemmbar war. Dieser Inhibitor hebt auch den antiapoptotischen Effekt von synthetischem SDF-1 auf. Im Gegensatz hierzu zeigt die Vorinkubation der B-CLL-Zellen mit Inhibitoren von p38 MAPK und ERK1/2 keinen Einfluss auf das Überleben der B-CLL-Zellen. <br>Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der PI-3-Kinase-Signaltransduktionsweg eine wichtige Rolle für Migration und Überleben der B-CLL-Zellen spielt. Daher stellt die PI-3-K eine potentielle therapeutische Zielstruktur zur Behandlung der Chronischen Lymphatischen Leukämie dar.

Author dc:creator

• Rawluk, Justyna

Contributors dc:contributor

• Veelken, Hendrik

• SDF-1
• CXCR4
• chemokine
• migration
• apoptosis
• CLL

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