{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1519"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1519","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Untersuchungen zur Signaltransduktion des CXCR4 (CD 184) Chemokinrezeptors im Hinblick auf Vitalität und Migration humaner B-CLL-Zellen","abstract":"Die Chronische Lymphatische Leukämie (B-CLL) ist eine lymphoproliferative Erkrankung, bei der es charakteristischerweise zu einer Akkumulation von langlebigen CD5+, CD19+, CD23+ B-Lymphozyten im Blut, im sekundären lymphatischen Gewebe und im Knochenmark kommt. Akzessorische Zellen im Knochenmark und sekundären lymphatischen Organen regulieren das Überleben von CLL-Zellen. Die B-CLL-Zellen exprimieren auf der Oberfläche den CXCR4-Rezeptor (CD184) für das Chemokin SDF-1. Dieser Chemokinrezeptor spielt eine Schlüsselrolle für das Homing ins Knochenmark und die Stroma-vermittelte Apoptose-Resistenz. Stromazellen des Knochenmarks und Ammenzellen („nurse-like cells“, NLC) sezernieren konstitutiv SDF-1(CXCL 12).
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung verschiedener intrazellulärer Signaltransduktionswege nach Stimulation des CXCR4-Rezeptors mit SDF-1 und deren Bedeutung für Migration und Überleben der B-CLL-Zellen.
Mittels spezifischer Inhibitoren wurde die Beteiligung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-K) und der Mitogen-Activated Protein Kinasen (MAPK): p44/42 (ERK1/2) und p38 im Signaltransduktionsweg des CXCR4-Rezeptors untersucht.
Es wurde nachgewiesen, dass PI-3-Kinase und p38 MAP-Kinase für die SDF-1 vermittelte Chemotaxis bzw. spontane Migration von B-CLL-Zellen zwischen Knochenmark-Stromazellen (Pseudoemperipolese) von Bedeutung sind.
In Vitalitäts-Assays, in denen die Apoptose von B-CLL-Zellen mit bzw. ohne NLC untersucht wurde, konnte gezeigt werden, dass der antiapoptotische Effekt von NLC durch den PI-3-Kinase-Inhibitor (LY 294002) hemmbar war. Dieser Inhibitor hebt auch den antiapoptotischen Effekt von synthetischem SDF-1 auf. Im Gegensatz hierzu zeigt die Vorinkubation der B-CLL-Zellen mit Inhibitoren von p38 MAPK und ERK1/2 keinen Einfluss auf das Überleben der B-CLL-Zellen.
Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der PI-3-Kinase-Signaltransduktionsweg eine wichtige Rolle für Migration und Überleben der B-CLL-Zellen spielt. Daher stellt die PI-3-K eine potentielle therapeutische Zielstruktur zur Behandlung der Chronischen Lymphatischen Leukämie dar.","abstract_html":"Die Chronische Lymphatische Leukämie (B-CLL) ist eine lymphoproliferative Erkrankung, bei der es charakteristischerweise zu einer Akkumulation von langlebigen CD5+, CD19+, CD23+ B-Lymphozyten im Blut, im sekundären lymphatischen Gewebe und im Knochenmark kommt. Akzessorische Zellen im Knochenmark und sekundären lymphatischen Organen regulieren das Überleben von CLL-Zellen. Die B-CLL-Zellen exprimieren auf der Oberfläche den CXCR4-Rezeptor (CD184) für das Chemokin SDF-1. Dieser Chemokinrezeptor spielt eine Schlüsselrolle für das Homing ins Knochenmark und die Stroma-vermittelte Apoptose-Resistenz. Stromazellen des Knochenmarks und Ammenzellen („nurse-like cells“, NLC) sezernieren konstitutiv SDF-1(CXCL 12). <br>Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung verschiedener intrazellulärer Signaltransduktionswege nach Stimulation des CXCR4-Rezeptors mit SDF-1 und deren Bedeutung für Migration und Überleben der B-CLL-Zellen. <br>Mittels spezifischer Inhibitoren wurde die Beteiligung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-K) und der Mitogen-Activated Protein Kinasen (MAPK): p44/42 (ERK1/2) und p38 im Signaltransduktionsweg des CXCR4-Rezeptors untersucht. <br>Es wurde nachgewiesen, dass PI-3-Kinase und p38 MAP-Kinase für die SDF-1 vermittelte Chemotaxis bzw. spontane Migration von B-CLL-Zellen zwischen Knochenmark-Stromazellen (Pseudoemperipolese) von Bedeutung sind. <br>In Vitalitäts-Assays, in denen die Apoptose von B-CLL-Zellen mit bzw. ohne NLC untersucht wurde, konnte gezeigt werden, dass der antiapoptotische Effekt von NLC durch den PI-3-Kinase-Inhibitor (LY 294002) hemmbar war. Dieser Inhibitor hebt auch den antiapoptotischen Effekt von synthetischem SDF-1 auf. Im Gegensatz hierzu zeigt die Vorinkubation der B-CLL-Zellen mit Inhibitoren von p38 MAPK und ERK1/2 keinen Einfluss auf das Überleben der B-CLL-Zellen. <br>Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der PI-3-Kinase-Signaltransduktionsweg eine wichtige Rolle für Migration und Überleben der B-CLL-Zellen spielt. Daher stellt die PI-3-K eine potentielle therapeutische Zielstruktur zur Behandlung der Chronischen Lymphatischen Leukämie dar.","abstract_has_math":false,"creators":["Rawluk, Justyna"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":["Veelken, Hendrik"],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":null,"date_issued":"","date_published":null,"updated_at":"2026-07-24T02:22:16Z","subjects":["SDF-1","CXCR4","chemokine","migration","apoptosis","CLL"],"languages":[],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[]},"links":{"outbound_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/data/1519","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"source_url"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:contributor","label":"Contributor","values":["Veelken, Hendrik"]},{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["Rawluk, Justyna"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["DoctoralThesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["SDF-1","CXCR4","chemokine","migration","apoptosis","CLL"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description.abstract","label":"Abstract","values":["Die Chronische Lymphatische Leukämie (B-CLL) ist eine lymphoproliferative Erkrankung, bei der es charakteristischerweise zu einer Akkumulation von langlebigen CD5+, CD19+, CD23+ B-Lymphozyten im Blut, im sekundären lymphatischen Gewebe und im Knochenmark kommt. Akzessorische Zellen im Knochenmark und sekundären lymphatischen Organen regulieren das Überleben von CLL-Zellen. Die B-CLL-Zellen exprimieren auf der Oberfläche den CXCR4-Rezeptor (CD184) für das Chemokin SDF-1. Dieser Chemokinrezeptor spielt eine Schlüsselrolle für das Homing ins Knochenmark und die Stroma-vermittelte Apoptose-Resistenz. Stromazellen des Knochenmarks und Ammenzellen („nurse-like cells“, NLC) sezernieren konstitutiv SDF-1(CXCL 12).
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung verschiedener intrazellulärer Signaltransduktionswege nach Stimulation des CXCR4-Rezeptors mit SDF-1 und deren Bedeutung für Migration und Überleben der B-CLL-Zellen.
Mittels spezifischer Inhibitoren wurde die Beteiligung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-K) und der Mitogen-Activated Protein Kinasen (MAPK): p44/42 (ERK1/2) und p38 im Signaltransduktionsweg des CXCR4-Rezeptors untersucht.
Es wurde nachgewiesen, dass PI-3-Kinase und p38 MAP-Kinase für die SDF-1 vermittelte Chemotaxis bzw. spontane Migration von B-CLL-Zellen zwischen Knochenmark-Stromazellen (Pseudoemperipolese) von Bedeutung sind.
In Vitalitäts-Assays, in denen die Apoptose von B-CLL-Zellen mit bzw. ohne NLC untersucht wurde, konnte gezeigt werden, dass der antiapoptotische Effekt von NLC durch den PI-3-Kinase-Inhibitor (LY 294002) hemmbar war. Dieser Inhibitor hebt auch den antiapoptotischen Effekt von synthetischem SDF-1 auf. Im Gegensatz hierzu zeigt die Vorinkubation der B-CLL-Zellen mit Inhibitoren von p38 MAPK und ERK1/2 keinen Einfluss auf das Überleben der B-CLL-Zellen.
Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der PI-3-Kinase-Signaltransduktionsweg eine wichtige Rolle für Migration und Überleben der B-CLL-Zellen spielt. Daher stellt die PI-3-K eine potentielle therapeutische Zielstruktur zur Behandlung der Chronischen Lymphatischen Leukämie dar.","B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) is a disease characterized by the clonal accumulation of CD5+/CD19+ B lymphocytes in the blood, secondary lymphoid tissues and the bone marrow. The leukemic cells are characterized by the significant resistance to apoptosis and therefore, prolonged survival. CLL B-cells express functional CXCR4 receptors (CD184) for the chemokine stromal cell-derived factor-1 (SDF-1/CXCL12). CXCR4 receptors play a key role in the homing of CLL cells to the bone marrow and mediate, at least in part, the resistance of the CLL B-cells to undergo spontaneous apoptosis. Marrow stromal cells or blood-derived “nurse-like cells” (NLC) constitutively secrete high amounts of SDF-1.
We examined intracellular signal transduction pathways of the CXCR4 receptor after stimulation of CLL B-cells with synthetic SDF-1 and their biological relevance in migration and survival of CLL B-cells. Using the specific inhibitors, we focused on the examination of the phosphatidylinositol 3 (PI3) kinase, and the mitogen-activated protein kinases (MAPK) p44/42 (ERK1/2) and p38.
We found that PI 3-kinase and p38 MAP kinase are involved in SDF-1 induced chemotaxis and spontaneous migration beneath bone marrow stromal cells (pseudoemperipolesis). Pre-treatment of CLL cells with LY 294002 and SB 203580 reduced chemotaxis and pseudoemperipolesis to levels that were 58 % or 68 % of respective controls (100%).
In survival assays, where CLL B-cells were protected from undergoing spontaneous apoptosis due to the presence of “nurse-like cells/NLC”, we found that specific inhibitors of PI 3-kinase (LY 294002) significantly inhibited the anti-apoptotic effect of NLC. In contrast, pretreatment of CLL B-cells with inhibitors of p38 MAPK and ERK1/ ERK2 had no influence on the survival the leukemic cells.
Overall, these findings indicate that activation of PI3 kinase plays an important role in the intracellular signalling of CXCR4 receptors in CLL B-cells. Activated PI3 kinase is involved in the migratory response and protection from apoptosis. Therefore, interfering with the PI3 kinase pathway may represent a new therapeutical approach for patients with B-CLL."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Untersuchungen zur Signaltransduktion des CXCR4 (CD 184) Chemokinrezeptors im Hinblick auf Vitalität und Migration humaner B-CLL-Zellen","Signal transduction pathways of the CXCR4 (CD 184) Chemokine receptor for migration and Apoptosis of chronic lymphocytic Leukemia B cells"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Veelken, Hendrik"],"dc:creator":["Rawluk, Justyna"],"dc:description.abstract":["Die Chronische Lymphatische Leukämie (B-CLL) ist eine lymphoproliferative Erkrankung, bei der es charakteristischerweise zu einer Akkumulation von langlebigen CD5+, CD19+, CD23+ B-Lymphozyten im Blut, im sekundären lymphatischen Gewebe und im Knochenmark kommt. Akzessorische Zellen im Knochenmark und sekundären lymphatischen Organen regulieren das Überleben von CLL-Zellen. Die B-CLL-Zellen exprimieren auf der Oberfläche den CXCR4-Rezeptor (CD184) für das Chemokin SDF-1. Dieser Chemokinrezeptor spielt eine Schlüsselrolle für das Homing ins Knochenmark und die Stroma-vermittelte Apoptose-Resistenz. Stromazellen des Knochenmarks und Ammenzellen („nurse-like cells“, NLC) sezernieren konstitutiv SDF-1(CXCL 12).
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung verschiedener intrazellulärer Signaltransduktionswege nach Stimulation des CXCR4-Rezeptors mit SDF-1 und deren Bedeutung für Migration und Überleben der B-CLL-Zellen.
Mittels spezifischer Inhibitoren wurde die Beteiligung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3-K) und der Mitogen-Activated Protein Kinasen (MAPK): p44/42 (ERK1/2) und p38 im Signaltransduktionsweg des CXCR4-Rezeptors untersucht.
Es wurde nachgewiesen, dass PI-3-Kinase und p38 MAP-Kinase für die SDF-1 vermittelte Chemotaxis bzw. spontane Migration von B-CLL-Zellen zwischen Knochenmark-Stromazellen (Pseudoemperipolese) von Bedeutung sind.
In Vitalitäts-Assays, in denen die Apoptose von B-CLL-Zellen mit bzw. ohne NLC untersucht wurde, konnte gezeigt werden, dass der antiapoptotische Effekt von NLC durch den PI-3-Kinase-Inhibitor (LY 294002) hemmbar war. Dieser Inhibitor hebt auch den antiapoptotischen Effekt von synthetischem SDF-1 auf. Im Gegensatz hierzu zeigt die Vorinkubation der B-CLL-Zellen mit Inhibitoren von p38 MAPK und ERK1/2 keinen Einfluss auf das Überleben der B-CLL-Zellen.
Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der PI-3-Kinase-Signaltransduktionsweg eine wichtige Rolle für Migration und Überleben der B-CLL-Zellen spielt. Daher stellt die PI-3-K eine potentielle therapeutische Zielstruktur zur Behandlung der Chronischen Lymphatischen Leukämie dar.","B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) is a disease characterized by the clonal accumulation of CD5+/CD19+ B lymphocytes in the blood, secondary lymphoid tissues and the bone marrow. The leukemic cells are characterized by the significant resistance to apoptosis and therefore, prolonged survival. CLL B-cells express functional CXCR4 receptors (CD184) for the chemokine stromal cell-derived factor-1 (SDF-1/CXCL12). CXCR4 receptors play a key role in the homing of CLL cells to the bone marrow and mediate, at least in part, the resistance of the CLL B-cells to undergo spontaneous apoptosis. Marrow stromal cells or blood-derived “nurse-like cells” (NLC) constitutively secrete high amounts of SDF-1.
We examined intracellular signal transduction pathways of the CXCR4 receptor after stimulation of CLL B-cells with synthetic SDF-1 and their biological relevance in migration and survival of CLL B-cells. Using the specific inhibitors, we focused on the examination of the phosphatidylinositol 3 (PI3) kinase, and the mitogen-activated protein kinases (MAPK) p44/42 (ERK1/2) and p38.
We found that PI 3-kinase and p38 MAP kinase are involved in SDF-1 induced chemotaxis and spontaneous migration beneath bone marrow stromal cells (pseudoemperipolesis). Pre-treatment of CLL cells with LY 294002 and SB 203580 reduced chemotaxis and pseudoemperipolesis to levels that were 58 % or 68 % of respective controls (100%).
In survival assays, where CLL B-cells were protected from undergoing spontaneous apoptosis due to the presence of “nurse-like cells/NLC”, we found that specific inhibitors of PI 3-kinase (LY 294002) significantly inhibited the anti-apoptotic effect of NLC. In contrast, pretreatment of CLL B-cells with inhibitors of p38 MAPK and ERK1/ ERK2 had no influence on the survival the leukemic cells.
Overall, these findings indicate that activation of PI3 kinase plays an important role in the intracellular signalling of CXCR4 receptors in CLL B-cells. Activated PI3 kinase is involved in the migratory response and protection from apoptosis. Therefore, interfering with the PI3 kinase pathway may represent a new therapeutical approach for patients with B-CLL."],"dc:format.medium":["application/pdf"],"dc:subject":["SDF-1","CXCR4","chemokine","migration","apoptosis","CLL"],"dc:title":["Untersuchungen zur Signaltransduktion des CXCR4 (CD 184) Chemokinrezeptors im Hinblick auf Vitalität und Migration humaner B-CLL-Zellen","Signal transduction pathways of the CXCR4 (CD 184) Chemokine receptor for migration and Apoptosis of chronic lymphocytic Leukemia B cells"],"dc:type":["DoctoralThesis"]},"updated_at":"2026-07-24T02:22:16Z"}