Design and synthesis of small molecules for oncological and neurodegenerative diseases with multitarget properties [Progettazione e sintesi di piccole molecole con proprietà multitarget per malattie oncologiche e neurodegenerative]

Questa ricerca di dottorato affronta l’esigenza urgente di strategie terapeutiche innovative contro malattie complesse come il cancro e i disturbi neurodegenerativi, in cui i farmaci a singolo bersaglio spesso falliscono a causa della patogenesi multifattoriale e della resistenza ai farmaci. Il lavoro si concentra sulla progettazione razionale, sintesi e caratterizzazione di nuovi Multi-Target Directed Ligands (MTDL) in grado di modulare simultaneamente più vie biologiche. Al centro di questo approccio vi è il duplice targeting dei recettori sigma (σ1R e σ2R) e dell’istone deacetilasi (HDAC), regolatori chiave dell’omeostasi cellulare, della neuroprotezione e della progressione tumorale. È stato definito un quadro teorico ed empirico dettagliato, a partire da un’ampia analisi della fisiopatologia del cancro e delle malattie neurodegenerative, mettendo in evidenza meccanismi comuni come stress ossidativo, aggregazione proteica anomala e disregolazione epigenetica. Metodologie computazionali, tra cui il drug design basato sulla struttura, il molecular docking, lo screening virtuale e le simulazioni di dinamica molecolare, hanno guidato l’identificazione dei gruppi farmacoforici e delle interazioni di legame ottimali. Gli sforzi sintetici hanno portato alla realizzazione di molecole candidate con attività duale, la cui valutazione biologica ha mostrato profili promettenti anticancro, neuroprotettivi e antinfiammatori. Un’attenzione particolare è stata rivolta ai recettori sigma: l’agonismo σ1R ha dimostrato di potenziare la segnalazione neurotrofica e la funzione cognitiva, mentre la modulazione σ2R ha indotto apoptosi nelle cellule tumorali e attenuato i processi neurodegenerativi. Parallelamente, l’inibizione selettiva di specifici isoenzimi HDAC ha mirato alla riprogrammazione epigenetica implicata nella crescita tumorale e nella perdita neuronale. Il progetto ha inoltre integrato i principi della green chemistry, applicando biocatalisi, meccanochimica e metodi enzimatici stereoselettivi per sviluppare sintesi sostenibili e composti enantiomericamente puri. Nel complesso, questa tesi presenta una strategia multidisciplinare che unisce chimica farmaceutica, modellistica computazionale e sintesi eco-compatibili. I risultati evidenziano il potenziale terapeutico degli MTDL attivi su σRs e HDAC, offrendo una base per trattamenti di nuova generazione per neoplasie e malattie neurodegenerative e dimostrando come il design multi-target possa superare i limiti della farmacologia tradizionale a singolo bersaglio.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2026

Author dc:creator

• COCO, ALESSANDRO

Contributors dc:contributor

• MARRAZZO, Agostino
• DE PINTO, Vito Nicola

• MTDLs (Multi-Target Directed Ligands)
• Sigma
• CADD
• Rational design
• FABP4
• HDAC
• Exifone
• Green chemistry
• Mechanochemistry
• Biocatalysi
• Neuroprotection
• Anticancer
• Uveal Melanoma
• Alzheimer’s Disease
• MTDLs (ligandi multitarget)
• Progettazione razionale
• Meccanochimica
• Biocatalisi
• Neuroprotezione
• Antitumorale
• Melanoma uveale
• Alzheimer

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
• license:NON PUBBLICO - Accesso privato/ristretto
• license uri:iris.PRI01

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/724381

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/724381