Design and synthesis of small molecules for oncological and neurodegenerative diseases with multitarget properties [Progettazione e sintesi di piccole molecole con proprietà multitarget per malattie oncologiche e neurodegenerative]
Questa ricerca di dottorato affronta l’esigenza urgente di strategie terapeutiche innovative contro malattie complesse come il cancro e i disturbi neurodegenerativi, in cui i farmaci a singolo bersaglio spesso falliscono a causa della patogenesi multifattoriale e della resistenza ai farmaci. Il lavoro si concentra sulla progettazione razionale, sintesi e caratterizzazione di nuovi Multi-Target Directed Ligands (MTDL) in grado di modulare simultaneamente più vie biologiche. Al centro di questo approccio vi è il duplice targeting dei recettori sigma (σ1R e σ2R) e dell’istone deacetilasi (HDAC), regolatori chiave dell’omeostasi cellulare, della neuroprotezione e della progressione tumorale. È stato definito un quadro teorico ed empirico dettagliato, a partire da un’ampia analisi della fisiopatologia del cancro e delle malattie neurodegenerative, mettendo in evidenza meccanismi comuni come stress ossidativo, aggregazione proteica anomala e disregolazione epigenetica. Metodologie computazionali, tra cui il drug design basato sulla struttura, il molecular docking, lo screening virtuale e le simulazioni di dinamica molecolare, hanno guidato l’identificazione dei gruppi farmacoforici e delle interazioni di legame ottimali. Gli sforzi sintetici hanno portato alla realizzazione di molecole candidate con attività duale, la cui valutazione biologica ha mostrato profili promettenti anticancro, neuroprotettivi e antinfiammatori. Un’attenzione particolare è stata rivolta ai recettori sigma: l’agonismo σ1R ha dimostrato di potenziare la segnalazione neurotrofica e la funzione cognitiva, mentre la modulazione σ2R ha indotto apoptosi nelle cellule tumorali e attenuato i processi neurodegenerativi. Parallelamente, l’inibizione selettiva di specifici isoenzimi HDAC ha mirato alla riprogrammazione epigenetica implicata nella crescita tumorale e nella perdita neuronale. Il progetto ha inoltre integrato i principi della green chemistry, applicando biocatalisi, meccanochimica e metodi enzimatici stereoselettivi per sviluppare sintesi sostenibili e composti enantiomericamente puri. Nel complesso, questa tesi presenta una strategia multidisciplinare che unisce chimica farmaceutica, modellistica computazionale e sintesi eco-compatibili. I risultati evidenziano il potenziale terapeutico degli MTDL attivi su σRs e HDAC, offrendo una base per trattamenti di nuova generazione per neoplasie e malattie neurodegenerative e dimostrando come il design multi-target possa superare i limiti della farmacologia tradizionale a singolo bersaglio.
MTDLs (Multi-Target Directed Ligands), Sigma, CADD, Rational design, FABP4, HDAC, Exifone, Green chemistry, Mechanochemistry, Biocatalysi, Neuroprotection, Anticancer, Uveal Melanoma, Alzheimer’s Disease, MTDLs (ligandi multitarget), Progettazione razionale, Meccanochimica, Biocatalisi, Neuroprotezione, Antitumorale, Melanoma uveale, Alzheimer
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