Phänotyp-Genotyp Korrelation für die Autosomal-Dominante Medullary Cystic Kidney Disease auf Chromosom 1q21

Die autosomal-dominante medullary cystic kidney disease (MCKD) ist eine tubulointerstitielle Nephropathie. Die durch strukturelle Veränderungen der Nierentubuli resultierende renale Funktionsstörung führt zur Einschränkung der Konzentrierungsfähigkeit der Niere mit exzessivem Salzverlust und anschließender terminaler Niereninsuffizienz. <br>MCKD und die autosomal-rezessiv vererbte Nephronophthise (NPH) werden aufgrund ihrer klinischen und morphologischen Gemeinsamkeiten zu dem NPH-MCKD-Komplex zusammengefaßt. Im Gegensatz zu der Nephronophthise kommt es bei der MCKD erst im Alter zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr zu einer terminalen Niereninsuffizienz und es werden Assoziationen mit Hyperurikämie und Gicht beobachtet. Bis jetzt konnten zwei Loci für MCKD identifiziert werden: MCKD1 auf Chr. 1q21 und MCKD2 auf Chr. 16p12. <br> <br>Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine große Familie belgischen Ursprungs mit 30 Individuuen auf Kopplung auf Chr. 1q21 untersucht. Neun der 30 Familienmitglieder wurden als betroffen eingestuft. Dies konnte durch eine Nierenbiopsie bestätigt werden. Die Kopplungsanalyse, die hier mit insgesamt 11 fluoreszierenden Mikrosatellitenmarkern durchgeführt wurde, bestätigte den MCKD1-Locus mit einem maximalen LOD score von 2,7 für den Marker D1S1595. Weiterhin konnte die kritische Region von MCKD1 durch eine Rekombination bei Individuum III-7 auf ein Intervall von ca. 2 Mb verkürzt werden. <br> <br>Im folgenden unterzogen wir zwei Kandidatengene aus der kritischen Region (CLDN6L und DAP3) der Mutationsanalyse mittels direkter Sequenzierung und dHPLC mit 26 Individuuen aus verschiedenen MCKD1-Familien. Claudin-6-Like (CLDN6L) schien uns ein besonders gutes funktionelles Kandidatengen zu sein, einerseits wegen seiner Beteiligung am Aufbau von tight junctions als auch wegen eines vergleichbaren Tiermodells (Rind), bei dem eine Mutation im Paracellin-1 (PCLN1), das dem CLDN16 entspricht, einem Mitglied aus der Familie der Claudine, zum Pänotyp einer chronischen interstitiellen Nephritis geführt hatte. DAP3 hingegen stellte wegen seiner Lage innerhalb des kritischen Intervalls ein gutes positionelles Kandidatengen dar. Weder in CLDN6L noch im DAP3 konnte eine krankheitsverursachende Mutation gefunden werden. <br> <br>Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit der MCKD1-Locus bestätigt werden. Die beiden Gene CLDN6L und DAP3 wurden als krankheitsverursachende Gene ausgeschlossen.

Author dc:creator

• Zalewski, Isabella

Contributors dc:contributor

• Fuchshuber, Arno

• autosomal-dominant
• Haplotypenanalyse
• Kopplungsanalyse
• Krankheitsgen
• MCKD1
• Chromosom1q21
• CLDN6L
• DAP3
• Medullary Cystic Kidney Disease

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