{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2130"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2130","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Phänotyp-Genotyp Korrelation für die Autosomal-Dominante Medullary Cystic Kidney Disease auf Chromosom 1q21","abstract":"Die autosomal-dominante medullary cystic kidney disease (MCKD) ist eine tubulointerstitielle Nephropathie. Die durch strukturelle Veränderungen der Nierentubuli resultierende renale Funktionsstörung führt zur Einschränkung der Konzentrierungsfähigkeit der Niere mit exzessivem Salzverlust und anschließender terminaler Niereninsuffizienz.
MCKD und die autosomal-rezessiv vererbte Nephronophthise (NPH) werden aufgrund ihrer klinischen und morphologischen Gemeinsamkeiten zu dem NPH-MCKD-Komplex zusammengefaßt. Im Gegensatz zu der Nephronophthise kommt es bei der MCKD erst im Alter zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr zu einer terminalen Niereninsuffizienz und es werden Assoziationen mit Hyperurikämie und Gicht beobachtet. Bis jetzt konnten zwei Loci für MCKD identifiziert werden: MCKD1 auf Chr. 1q21 und MCKD2 auf Chr. 16p12.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine große Familie belgischen Ursprungs mit 30 Individuuen auf Kopplung auf Chr. 1q21 untersucht. Neun der 30 Familienmitglieder wurden als betroffen eingestuft. Dies konnte durch eine Nierenbiopsie bestätigt werden. Die Kopplungsanalyse, die hier mit insgesamt 11 fluoreszierenden Mikrosatellitenmarkern durchgeführt wurde, bestätigte den MCKD1-Locus mit einem maximalen LOD score von 2,7 für den Marker D1S1595. Weiterhin konnte die kritische Region von MCKD1 durch eine Rekombination bei Individuum III-7 auf ein Intervall von ca. 2 Mb verkürzt werden.
Im folgenden unterzogen wir zwei Kandidatengene aus der kritischen Region (CLDN6L und DAP3) der Mutationsanalyse mittels direkter Sequenzierung und dHPLC mit 26 Individuuen aus verschiedenen MCKD1-Familien. Claudin-6-Like (CLDN6L) schien uns ein besonders gutes funktionelles Kandidatengen zu sein, einerseits wegen seiner Beteiligung am Aufbau von tight junctions als auch wegen eines vergleichbaren Tiermodells (Rind), bei dem eine Mutation im Paracellin-1 (PCLN1), das dem CLDN16 entspricht, einem Mitglied aus der Familie der Claudine, zum Pänotyp einer chronischen interstitiellen Nephritis geführt hatte. DAP3 hingegen stellte wegen seiner Lage innerhalb des kritischen Intervalls ein gutes positionelles Kandidatengen dar. Weder in CLDN6L noch im DAP3 konnte eine krankheitsverursachende Mutation gefunden werden.
Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit der MCKD1-Locus bestätigt werden. Die beiden Gene CLDN6L und DAP3 wurden als krankheitsverursachende Gene ausgeschlossen.","abstract_html":"Die autosomal-dominante medullary cystic kidney disease (MCKD) ist eine tubulointerstitielle Nephropathie. Die durch strukturelle Veränderungen der Nierentubuli resultierende renale Funktionsstörung führt zur Einschränkung der Konzentrierungsfähigkeit der Niere mit exzessivem Salzverlust und anschließender terminaler Niereninsuffizienz. <br>MCKD und die autosomal-rezessiv vererbte Nephronophthise (NPH) werden aufgrund ihrer klinischen und morphologischen Gemeinsamkeiten zu dem NPH-MCKD-Komplex zusammengefaßt. Im Gegensatz zu der Nephronophthise kommt es bei der MCKD erst im Alter zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr zu einer terminalen Niereninsuffizienz und es werden Assoziationen mit Hyperurikämie und Gicht beobachtet. Bis jetzt konnten zwei Loci für MCKD identifiziert werden: MCKD1 auf Chr. 1q21 und MCKD2 auf Chr. 16p12. <br> <br>Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine große Familie belgischen Ursprungs mit 30 Individuuen auf Kopplung auf Chr. 1q21 untersucht. Neun der 30 Familienmitglieder wurden als betroffen eingestuft. Dies konnte durch eine Nierenbiopsie bestätigt werden. Die Kopplungsanalyse, die hier mit insgesamt 11 fluoreszierenden Mikrosatellitenmarkern durchgeführt wurde, bestätigte den MCKD1-Locus mit einem maximalen LOD score von 2,7 für den Marker D1S1595. Weiterhin konnte die kritische Region von MCKD1 durch eine Rekombination bei Individuum III-7 auf ein Intervall von ca. 2 Mb verkürzt werden. <br> <br>Im folgenden unterzogen wir zwei Kandidatengene aus der kritischen Region (CLDN6L und DAP3) der Mutationsanalyse mittels direkter Sequenzierung und dHPLC mit 26 Individuuen aus verschiedenen MCKD1-Familien. Claudin-6-Like (CLDN6L) schien uns ein besonders gutes funktionelles Kandidatengen zu sein, einerseits wegen seiner Beteiligung am Aufbau von tight junctions als auch wegen eines vergleichbaren Tiermodells (Rind), bei dem eine Mutation im Paracellin-1 (PCLN1), das dem CLDN16 entspricht, einem Mitglied aus der Familie der Claudine, zum Pänotyp einer chronischen interstitiellen Nephritis geführt hatte. DAP3 hingegen stellte wegen seiner Lage innerhalb des kritischen Intervalls ein gutes positionelles Kandidatengen dar. Weder in CLDN6L noch im DAP3 konnte eine krankheitsverursachende Mutation gefunden werden. <br> <br>Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit der MCKD1-Locus bestätigt werden. Die beiden Gene CLDN6L und DAP3 wurden als krankheitsverursachende Gene ausgeschlossen.","abstract_has_math":false,"creators":["Zalewski, Isabella"],"institution":null,"degree_name":null,"degree_level":null,"degree_discipline":null,"degree_department":null,"school":null,"contributors":["Fuchshuber, Arno"],"advisors":[],"committee_chairs":[],"committee_members":[],"year":null,"date_issued":"","date_published":null,"updated_at":"2026-07-24T02:22:40Z","subjects":["autosomal-dominant","Haplotypenanalyse","Kopplungsanalyse","Krankheitsgen","MCKD1","Chromosom1q21","CLDN6L","DAP3","Medullary Cystic Kidney Disease"],"languages":[],"rights":[],"rights_urls":[],"identifier_entries":[]},"links":{"outbound_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/data/2130","outbound_label":"Repository record","outbound_source":"source_url"},"metadata_groups":[{"id":"people","label":"People","entries":[{"key":"dc:contributor","label":"Contributor","values":["Fuchshuber, Arno"]},{"key":"dc:creator","label":"Author","values":["Zalewski, Isabella"]}]},{"id":"academic_context","label":"Academic Context","entries":[{"key":"dc:type","label":"Dc Type","values":["DoctoralThesis"]}]},{"id":"subjects_keywords","label":"Subjects and Keywords","entries":[{"key":"dc:subject","label":"Dc Subject","values":["autosomal-dominant","Haplotypenanalyse","Kopplungsanalyse","Krankheitsgen","MCKD1","Chromosom1q21","CLDN6L","DAP3","Medullary Cystic Kidney Disease"]}]},{"id":"additional","label":"Additional Metadata","entries":[{"key":"dc:description.abstract","label":"Abstract","values":["Die autosomal-dominante medullary cystic kidney disease (MCKD) ist eine tubulointerstitielle Nephropathie. Die durch strukturelle Veränderungen der Nierentubuli resultierende renale Funktionsstörung führt zur Einschränkung der Konzentrierungsfähigkeit der Niere mit exzessivem Salzverlust und anschließender terminaler Niereninsuffizienz.
MCKD und die autosomal-rezessiv vererbte Nephronophthise (NPH) werden aufgrund ihrer klinischen und morphologischen Gemeinsamkeiten zu dem NPH-MCKD-Komplex zusammengefaßt. Im Gegensatz zu der Nephronophthise kommt es bei der MCKD erst im Alter zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr zu einer terminalen Niereninsuffizienz und es werden Assoziationen mit Hyperurikämie und Gicht beobachtet. Bis jetzt konnten zwei Loci für MCKD identifiziert werden: MCKD1 auf Chr. 1q21 und MCKD2 auf Chr. 16p12.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine große Familie belgischen Ursprungs mit 30 Individuuen auf Kopplung auf Chr. 1q21 untersucht. Neun der 30 Familienmitglieder wurden als betroffen eingestuft. Dies konnte durch eine Nierenbiopsie bestätigt werden. Die Kopplungsanalyse, die hier mit insgesamt 11 fluoreszierenden Mikrosatellitenmarkern durchgeführt wurde, bestätigte den MCKD1-Locus mit einem maximalen LOD score von 2,7 für den Marker D1S1595. Weiterhin konnte die kritische Region von MCKD1 durch eine Rekombination bei Individuum III-7 auf ein Intervall von ca. 2 Mb verkürzt werden.
Im folgenden unterzogen wir zwei Kandidatengene aus der kritischen Region (CLDN6L und DAP3) der Mutationsanalyse mittels direkter Sequenzierung und dHPLC mit 26 Individuuen aus verschiedenen MCKD1-Familien. Claudin-6-Like (CLDN6L) schien uns ein besonders gutes funktionelles Kandidatengen zu sein, einerseits wegen seiner Beteiligung am Aufbau von tight junctions als auch wegen eines vergleichbaren Tiermodells (Rind), bei dem eine Mutation im Paracellin-1 (PCLN1), das dem CLDN16 entspricht, einem Mitglied aus der Familie der Claudine, zum Pänotyp einer chronischen interstitiellen Nephritis geführt hatte. DAP3 hingegen stellte wegen seiner Lage innerhalb des kritischen Intervalls ein gutes positionelles Kandidatengen dar. Weder in CLDN6L noch im DAP3 konnte eine krankheitsverursachende Mutation gefunden werden.
Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit der MCKD1-Locus bestätigt werden. Die beiden Gene CLDN6L und DAP3 wurden als krankheitsverursachende Gene ausgeschlossen.","Autosomal dominant medullary cystic kidney disease (MCKD1) is an tubulointerstitial nephropathy, that causes salt wasting and end-stage renal failure. MCKD shares morphological and clinical features with recessive juvenile nephronophthisis (NPH). In contrast to NPH, end-stage renal failure occurs in adulthood. Two gene loci have been described: MCKD1 shows linkage to chromosome 1q21 and MCKD2 is localized on chromosome 16p12. Detailed clinical information and blood samples of a large Belgian pedigree, consisting of 30 individuals, were collected. Eight of the 30 individuals were affected, as confirmed by kidney biopsy. Linkage analysis in this family, performed by fluorescent marker analysis, confirmed the MCKD1 locus on chromosome 1q21 with a maximum LOD score of 2.1 for D1S1595, spanning a critical region of 3.3 Mb.
Haplotype analysis performed with the same markersallowed for the refinement of this interval to 2 Mb by definition of D1S2624 as a new distal flanking marker.
We also performed candidate gene analysis in the claudine 6-like gene (CLDN6L), which was considered to be a good candidate gene because of a bovine animal model for MCKD that bears a dominant mutation in the Paracellin-1 gene (PCLN1), a member of the Cludin family of genes. As well we performed candidate gene analysis in DAP3 gene. However mutational analysis by dHPLC and sequencing of CLDN-6L and DAP3 in patients from 26 different MCKD families revealed no mutation."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Phänotyp-Genotyp Korrelation für die Autosomal-Dominante Medullary Cystic Kidney Disease auf Chromosom 1q21","Phenotype- genotype correlation for the autosomal-dominant medullary cystic kidney disease on chromosom 1q21"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Fuchshuber, Arno"],"dc:creator":["Zalewski, Isabella"],"dc:description.abstract":["Die autosomal-dominante medullary cystic kidney disease (MCKD) ist eine tubulointerstitielle Nephropathie. Die durch strukturelle Veränderungen der Nierentubuli resultierende renale Funktionsstörung führt zur Einschränkung der Konzentrierungsfähigkeit der Niere mit exzessivem Salzverlust und anschließender terminaler Niereninsuffizienz.
MCKD und die autosomal-rezessiv vererbte Nephronophthise (NPH) werden aufgrund ihrer klinischen und morphologischen Gemeinsamkeiten zu dem NPH-MCKD-Komplex zusammengefaßt. Im Gegensatz zu der Nephronophthise kommt es bei der MCKD erst im Alter zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr zu einer terminalen Niereninsuffizienz und es werden Assoziationen mit Hyperurikämie und Gicht beobachtet. Bis jetzt konnten zwei Loci für MCKD identifiziert werden: MCKD1 auf Chr. 1q21 und MCKD2 auf Chr. 16p12.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine große Familie belgischen Ursprungs mit 30 Individuuen auf Kopplung auf Chr. 1q21 untersucht. Neun der 30 Familienmitglieder wurden als betroffen eingestuft. Dies konnte durch eine Nierenbiopsie bestätigt werden. Die Kopplungsanalyse, die hier mit insgesamt 11 fluoreszierenden Mikrosatellitenmarkern durchgeführt wurde, bestätigte den MCKD1-Locus mit einem maximalen LOD score von 2,7 für den Marker D1S1595. Weiterhin konnte die kritische Region von MCKD1 durch eine Rekombination bei Individuum III-7 auf ein Intervall von ca. 2 Mb verkürzt werden.
Im folgenden unterzogen wir zwei Kandidatengene aus der kritischen Region (CLDN6L und DAP3) der Mutationsanalyse mittels direkter Sequenzierung und dHPLC mit 26 Individuuen aus verschiedenen MCKD1-Familien. Claudin-6-Like (CLDN6L) schien uns ein besonders gutes funktionelles Kandidatengen zu sein, einerseits wegen seiner Beteiligung am Aufbau von tight junctions als auch wegen eines vergleichbaren Tiermodells (Rind), bei dem eine Mutation im Paracellin-1 (PCLN1), das dem CLDN16 entspricht, einem Mitglied aus der Familie der Claudine, zum Pänotyp einer chronischen interstitiellen Nephritis geführt hatte. DAP3 hingegen stellte wegen seiner Lage innerhalb des kritischen Intervalls ein gutes positionelles Kandidatengen dar. Weder in CLDN6L noch im DAP3 konnte eine krankheitsverursachende Mutation gefunden werden.
Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit der MCKD1-Locus bestätigt werden. Die beiden Gene CLDN6L und DAP3 wurden als krankheitsverursachende Gene ausgeschlossen.","Autosomal dominant medullary cystic kidney disease (MCKD1) is an tubulointerstitial nephropathy, that causes salt wasting and end-stage renal failure. MCKD shares morphological and clinical features with recessive juvenile nephronophthisis (NPH). In contrast to NPH, end-stage renal failure occurs in adulthood. Two gene loci have been described: MCKD1 shows linkage to chromosome 1q21 and MCKD2 is localized on chromosome 16p12. Detailed clinical information and blood samples of a large Belgian pedigree, consisting of 30 individuals, were collected. Eight of the 30 individuals were affected, as confirmed by kidney biopsy. Linkage analysis in this family, performed by fluorescent marker analysis, confirmed the MCKD1 locus on chromosome 1q21 with a maximum LOD score of 2.1 for D1S1595, spanning a critical region of 3.3 Mb.
Haplotype analysis performed with the same markersallowed for the refinement of this interval to 2 Mb by definition of D1S2624 as a new distal flanking marker.
We also performed candidate gene analysis in the claudine 6-like gene (CLDN6L), which was considered to be a good candidate gene because of a bovine animal model for MCKD that bears a dominant mutation in the Paracellin-1 gene (PCLN1), a member of the Cludin family of genes. As well we performed candidate gene analysis in DAP3 gene. However mutational analysis by dHPLC and sequencing of CLDN-6L and DAP3 in patients from 26 different MCKD families revealed no mutation."],"dc:format.medium":["application/pdf"],"dc:subject":["autosomal-dominant","Haplotypenanalyse","Kopplungsanalyse","Krankheitsgen","MCKD1","Chromosom1q21","CLDN6L","DAP3","Medullary Cystic Kidney Disease"],"dc:title":["Phänotyp-Genotyp Korrelation für die Autosomal-Dominante Medullary Cystic Kidney Disease auf Chromosom 1q21","Phenotype- genotype correlation for the autosomal-dominant medullary cystic kidney disease on chromosom 1q21"],"dc:type":["DoctoralThesis"]},"updated_at":"2026-07-24T02:22:40Z"}