Hepatotoxische Nebenwirkungen adenoviraler Genvektoren erster Generation

Hepatotoxische Nebenwirkungen adenoviraler Genvektoren erster Generation <br> <br> <br>Beim systemischen Einsatz adenoviraler Genvektoren sind bislang eine Vielzahl toxischer Effekte im Organismus beobachtet worden. Eine genaue Kenntnis dieser Nebenwirkungen ist deshalb sowohl für die Evaluierung gentherapeutischer Ansätze als auch für die Grundlagenwissenschaft von großer Bedeutung. <br>Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand in der Untersuchung hepatotoxischer Effekte adenoviraler Genvektoren erster Generation an thymusaplastischen Nacktmäusen. Ferner sollten die Ergebnisse hiervon mit den gleichen Effekten einer konventionellen 5-FU-Chemotherapie verglichen werden. <br>Hierzu wurden adenovirale Genvektoren ohne therapeutisches Gen eingesetzt und bei den Versuchen wie folgt verfahren: am ersten Versuchstag wurde die jeweils zu untersuchende Substanz appliziert, um dann an den Folgetagen Blutproben für serologische Untersuchungen und am letzten Versuchstag Leberproben für histologische Auswertungen zu entnehmen. Somit wurde die Lebertoxizität sowohl anhand der Serologie als auch der Histologie untersucht. <br>Folgende Dosierungen adenoviraler Genvektoren wurden über die Schwanzvene injiziert: 1x106, 1x107, 2x108 und 5x108 Plaque Forming Units (PFU). <br>Unsere Experimente demonstrierten sowohl seitens der Serumparameter als auch der histologischen Untersuchungen deutliche hepatotoxische Wirkungen adenoviraler Genvektoren. Es zeigte sich, dass genannte Wirkungen viel mehr mit dem Transduktionsgrad der Leber als mit der applizierten Vektormenge korrelierten. Ferner konnten wir durch die Verwendung von Nacktmäusen als Versuchstiere demonstrieren, daß die Leberparenchymschäden hauptsächlich auf eine direkte hepatozelluläre Schädigung durch adenovirale Genvektoren zurückzuführen sind, im Gegensatz zu einer indirekten immunvermittelten Schädigung. T-Lymphozyten stellen die wesentlichen Mediatoren bei der antiviralen Immunabwehr des Organismus dar. Da reife, funktionsfähige T-Zellen bei Nacktmäusen fehlen, müssen die entstandenen Leberparenchymschäden auf eine direkte zytotoxische Wirkung der Vektoren zurückzuführen sein. <br>Wir fanden ferner keine Hinweise darauf, dass 5-FU in der untersuchten Dosierung (125 mg/kg KG), welche zehnfach höher liegt als in der üblichen klinischen Anwendung, hepatotoxische Wirkungen besitzt. <br>Anhand dieser Versuche zeigt sich, dass – vor allem in Bezug auf die Leber – eine konventionelle Chemotherapie mit 5-FU weitaus weniger akute Lebertoxizität verursacht als eine systemisch durchgeführte adenovirale Gentherapie. <br>Die gewonnenen Erkenntnisse zeigen die Risiken von Therapieversuchen mit intravasal applizierten adenoviralen Genvektoren, vor allem, wenn Leberfunktionseinschränkungen bereits vorhanden sind, und verdeutlichen die Notwendigkeit der Entwicklung neuer, in Bezug auf ihre Toxizität verbesserter Genvektoren.

Author dc:creator

• Afshar-Oromieh, Ali

Contributors dc:contributor

• Blum, Hubert Erich Christoph

• adenovirale gentherapie
• Nephrotoxizität
• Pankreatotoxizität
• Serumnparameter
• Hepatotoxizität
• 5-FU
• 5-Fluoruracil
• 5-Fluorcytosin
• hepatotoxic side effects
• nude mice
• nude mouse
• fluorcytosin
• hepatotoxic
• hepatotoxicity
• histology
• serology

Repository record source_url

https://freidok.uni-freiburg.de/data/1919

OAI identifier oai:identifier

oai:freidok.uni-freiburg.de:1919