Erstellung einer humanen und murinen physikalischen Genkarte zur Eingrenzung des Gen-Lokus für adoleszente Nephronophthise (NPH3), Identifizierung von Kandidatengenen und Mutationsanalyse des Kandidatengens KIAA0678

Die adoleszente Nephronophthise (NPH3) ist eine autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankung, die im medianen Alter von 19 Jahren zum terminalen Nierenversagen führt. Die kritische genetische Region konnte auf Chromosom 3q21-q22 identifiziert werden und weist Syntenie mit dem Lokus der murinen zystischen Nierenerkrankung pcy auf Maus-Chromosom 9 auf. Zum Nephronophthise-Erkrankungskomplex gehören auch Syndrome mit extrarenaler Beteiligung wie das Senior-Løken-Syndrom (SLS), welches die Kombination der Nephronophthise mit einer Leber´schen amaurosis congenita beschreibt. Der Genort für SLSN3 kartiert in der Region des NPHP3-Gens. <br> <br>In der vorliegenden Arbeit wurde eine komplette physikalische Karte der humanen NPHP3-Region basierend auf künstlichen Bakterienchromosomen mittels in silico-Klonierung erstellt. Für den pcy-Lokus konnte eine partielle physikalische Karte erstellt werden. Mit dem Nachweis der Syntenie der beiden Regionen wurde die kritische genetische NPHP3-Region auf ein ca. 1,6 Mb großes Intervall eingegrenzt. Weiterhin konnten 5 positionelle Kandidatengene für adoleszente Nephronophthise mit in silico-Analysen identifiziert werden. <br> <br>Für das positionelle und funktionelle Kandidatengen KIAA0678 wurde bei 3 Patienten mit Kopplung an den NPHP3-Lokus eine Mutationsanalyse durchgeführt. Die Sequenzierung sämtlicher 25 Exons war bei diesen 3 NPH3-Patienten unauffällig. Damit kann das Kandidatengen KIAA0678 mit hoher Wahrscheinlichkeit als Ursache der Nephronophthise bei den untersuchten Patienten ausgeschlossen werden. <br> <br>Die erstellte physikalische Karte des NPHP3-Lokus und dessen Eingrenzung mittels einer Syntenie-Analyse der pcy-Region wird die Identifikation des Gens für adoleszente Nephronophthise erleichtern. Die Aufklärung des Gens für NPH3 wird eine direkte molekulargenetische Diagnostik betroffener Familien ermöglichen. Zusätzlich wird die Genidentifikation helfen, den molekulargenetischen Mechanismus des Senior-Løken-Syndroms aufzuklären. Sollte sich herausstellen, daß NPH3 und pcy durch das orthologe Gen verursacht werden, so hat dies auch therapeutische Konsequenzen, da für die murine Erkrankung pcy bereits Therapiestudien vorliegen.

Author dc:creator

• Volz, Andreas

Contributors dc:contributor

• Omran, Heymut

• Nephronophthise
• NPH3
• physikalische Genkartierung
• Syntenie-Analyse
• Mutationsanalyse
• nephronophthisis
• physical gene mapping
• synteny analysis
• mutational analysis

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