{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1147"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1147","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Erstellung einer humanen und murinen physikalischen Genkarte zur Eingrenzung des Gen-Lokus für adoleszente Nephronophthise (NPH3), Identifizierung von Kandidatengenen und Mutationsanalyse des Kandidatengens KIAA0678","abstract":"Die adoleszente Nephronophthise (NPH3) ist eine autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankung, die im medianen Alter von 19 Jahren zum terminalen Nierenversagen führt. Die kritische genetische Region konnte auf Chromosom 3q21-q22 identifiziert werden und weist Syntenie mit dem Lokus der murinen zystischen Nierenerkrankung pcy auf Maus-Chromosom 9 auf. Zum Nephronophthise-Erkrankungskomplex gehören auch Syndrome mit extrarenaler Beteiligung wie das Senior-Løken-Syndrom (SLS), welches die Kombination der Nephronophthise mit einer Leber´schen amaurosis congenita beschreibt. Der Genort für SLSN3 kartiert in der Region des NPHP3-Gens. <br> <br>In der vorliegenden Arbeit wurde eine komplette physikalische Karte der humanen NPHP3-Region basierend auf künstlichen Bakterienchromosomen mittels in silico-Klonierung erstellt. Für den pcy-Lokus konnte eine partielle physikalische Karte erstellt werden. Mit dem Nachweis der Syntenie der beiden Regionen wurde die kritische genetische NPHP3-Region auf ein ca. 1,6 Mb großes Intervall eingegrenzt. Weiterhin konnten 5 positionelle Kandidatengene für adoleszente Nephronophthise mit in silico-Analysen identifiziert werden. <br> <br>Für das positionelle und funktionelle Kandidatengen KIAA0678 wurde bei 3 Patienten mit Kopplung an den NPHP3-Lokus eine Mutationsanalyse durchgeführt. Die Sequenzierung sämtlicher 25 Exons war bei diesen 3 NPH3-Patienten unauffällig. Damit kann das Kandidatengen KIAA0678 mit hoher Wahrscheinlichkeit als Ursache der Nephronophthise bei den untersuchten Patienten ausgeschlossen werden. <br> <br>Die erstellte physikalische Karte des NPHP3-Lokus und dessen Eingrenzung mittels einer Syntenie-Analyse der pcy-Region wird die Identifikation des Gens für adoleszente Nephronophthise erleichtern. Die Aufklärung des Gens für NPH3 wird eine direkte molekulargenetische Diagnostik betroffener Familien ermöglichen. Zusätzlich wird die Genidentifikation helfen, den molekulargenetischen Mechanismus des Senior-Løken-Syndroms aufzuklären. Sollte sich herausstellen, daß NPH3 und pcy durch das orthologe Gen verursacht werden, so hat dies auch therapeutische Konsequenzen, da für die murine Erkrankung pcy bereits Therapiestudien vorliegen.","abstract_html":"Die adoleszente Nephronophthise (NPH3) ist eine autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankung, die im medianen Alter von 19 Jahren zum terminalen Nierenversagen führt. Die kritische genetische Region konnte auf Chromosom 3q21-q22 identifiziert werden und weist Syntenie mit dem Lokus der murinen zystischen Nierenerkrankung pcy auf Maus-Chromosom 9 auf. Zum Nephronophthise-Erkrankungskomplex gehören auch Syndrome mit extrarenaler Beteiligung wie das Senior-Løken-Syndrom (SLS), welches die Kombination der Nephronophthise mit einer Leber´schen amaurosis congenita beschreibt. 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Weiterhin konnten 5 positionelle Kandidatengene für adoleszente Nephronophthise mit in silico-Analysen identifiziert werden. <br> <br>Für das positionelle und funktionelle Kandidatengen KIAA0678 wurde bei 3 Patienten mit Kopplung an den NPHP3-Lokus eine Mutationsanalyse durchgeführt. Die Sequenzierung sämtlicher 25 Exons war bei diesen 3 NPH3-Patienten unauffällig. Damit kann das Kandidatengen KIAA0678 mit hoher Wahrscheinlichkeit als Ursache der Nephronophthise bei den untersuchten Patienten ausgeschlossen werden. <br> <br>Die erstellte physikalische Karte des NPHP3-Lokus und dessen Eingrenzung mittels einer Syntenie-Analyse der pcy-Region wird die Identifikation des Gens für adoleszente Nephronophthise erleichtern. Die Aufklärung des Gens für NPH3 wird eine direkte molekulargenetische Diagnostik betroffener Familien ermöglichen. Zusätzlich wird die Genidentifikation helfen, den molekulargenetischen Mechanismus des Senior-Løken-Syndroms aufzuklären. Sollte sich herausstellen, daß NPH3 und pcy durch das orthologe Gen verursacht werden, so hat dies auch therapeutische Konsequenzen, da für die murine Erkrankung pcy bereits Therapiestudien vorliegen.","Adolescent nephronophthisis, an autosomal recessive cystic kidney disease leads to end stage renal disease at a median age of 19 years. The responsible gene (NPHP3) was localized to a critical interval on chromosome 3q21-q22. The NPHP3 region shows homology to the murine renal cystic disease locus pcy on mouse chromosome 9. The so-called Senior-Løken-syndrome (SLS) describes the association of nephronophthisis and Leber congenital amaurosis. A gene locus for SLS (SLSN3) is localized in the region of the NPHP3 gene. <br> <br>In this work a complete physical gene map of the NPHP3 region was generated using an in-silico cloning strategy. A partial BAC contig could be constructed for the pcy locus. As homology between the pcy locus and the NPHP3 locus has been shown, the critical disease interval could be reduced to 1,6 Mb. Within this interval five positional candidate genes for adolescent nephronophthisis have been identified. <br> <br>Mutational analysis was carried out for the positional and functional candidate gene KIAA0678 using direct sequencing of all exons from three affected individuals with a haplotype analysis compatible with homozygosity by descent for the NPHP3/SLSN3 region. No mutation in KIAA0678 was detected. Therefore KIAA0678 most likely is not responsible for nephronophthisis in the patients studied. <br> <br>The generated physical gene map of the NPHP3 region and the restriction of the physical interval for NPHP3 by synteny analysis of the pcy region will help to identify the gene responsible for NPH3. The identification of NPHP3 will facilitate the molecular genetic diagnosis of affected families and may shed light upon the molecular disease mechanism of the Senior-Løken-syndrome. If mutations of NPHP3 orthologs cause nephronophthisis and the mouse pcy phenotype respectively there might be clinical implications, because interventional studies in pcy mice are available."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Erstellung einer humanen und murinen physikalischen Genkarte zur Eingrenzung des Gen-Lokus für adoleszente Nephronophthise (NPH3), Identifizierung von Kandidatengenen und Mutationsanalyse des Kandidatengens KIAA0678","Construction of a human and murine physical gene map for restricting the gene locus for adolescent nephronophthisis (NPH3), identification of candidate genes and mutational analysis of the candidate gene KIAA0678"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Omran, Heymut"],"dc:creator":["Volz, Andreas"],"dc:description.abstract":["Die adoleszente Nephronophthise (NPH3) ist eine autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankung, die im medianen Alter von 19 Jahren zum terminalen Nierenversagen führt. 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Weiterhin konnten 5 positionelle Kandidatengene für adoleszente Nephronophthise mit in silico-Analysen identifiziert werden. <br> <br>Für das positionelle und funktionelle Kandidatengen KIAA0678 wurde bei 3 Patienten mit Kopplung an den NPHP3-Lokus eine Mutationsanalyse durchgeführt. Die Sequenzierung sämtlicher 25 Exons war bei diesen 3 NPH3-Patienten unauffällig. Damit kann das Kandidatengen KIAA0678 mit hoher Wahrscheinlichkeit als Ursache der Nephronophthise bei den untersuchten Patienten ausgeschlossen werden. <br> <br>Die erstellte physikalische Karte des NPHP3-Lokus und dessen Eingrenzung mittels einer Syntenie-Analyse der pcy-Region wird die Identifikation des Gens für adoleszente Nephronophthise erleichtern. Die Aufklärung des Gens für NPH3 wird eine direkte molekulargenetische Diagnostik betroffener Familien ermöglichen. Zusätzlich wird die Genidentifikation helfen, den molekulargenetischen Mechanismus des Senior-Løken-Syndroms aufzuklären. 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