Strategien zur Verstärkung der antikörpervermittelten Effektorzellaktivierung beim Multiplen Myelom

Die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) leisten nachweislich einen wichtigen Beitrag zur Effektivität des CD38-Antikörpers Daratumumab. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Strategien zur Verstärkung dieser Wirkmechanismen entwickelt, um die CD38-gerichtete Myelomtherapie zu verbessern. Durch Modifikation der Fc-Domäne (Fc-Engineering) sollte eine optimierte Fc-Rezeptorbindung und somit eine erhöhte ADCC-Aktivität von Daratumumab erreicht werden. Hierfür wurde eine Protein-optimierte Variante Dara-DE mit der zweifachen Aminosäuresubstitution S239D/I332E generiert. Zur Steigerung der ADCP-Aktivität wurde der Antikörper mit einem immunmodulatorischen Fusionsprotein SIRPα-Fcσ kombiniert, welches die Phagozytose-hemmende Interaktion zwischen dem signal regulatory protein (SIRP) α auf Makrophagen und seinem Liganden CD47 blockiert. Dara-DE und SIRPα-Fcσ wurden mit rekombinanter DNA-Technik generiert, in eukaryoten Zellen exprimiert, gereinigt, charakterisiert und hinsichtlich ihrer in vitro Zytotoxizität analysiert. Dara-DE erwies im Vergleich zu Daratumumab eine signifikant gesteigerte ADCC-Aktivität gegenüber Tumorzelllinien. Einzelne autologe Experimente gaben ebenfalls Hinweise auf eine gesteigerte ADCC. Das Potential zur ADCP-Induktion entsprach dem von Daratumumab. SIRPα-Fcσ zeigte in Kombination mit Daratumumab eine signifikant gesteigerte ADCP maligner Myelomzellen durch Makrophagen im Live Cell Imaging und eine gering gesteigerte ADCP in der Durchflusszytometrie. Autologe Phagozytose-Experimente gaben Hinweise auf eine gesteigerte Daratumumab-vermittelte Phagozytose durch SIRPα-Fcσ. SIRPα-Fcσ allein zeigte keine zytotoxische Wirkung.

Level thesis:degree_level

thesis.doctoral

Grantor dc:publisher

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

Year

2026

Author dc:creator

• Eichholz, Klara Marie

Contributors dc:contributor

• Peipp, Matthias
• Bacher, Petra

• Fc-Engineering
• Protein-Engineering
• ADCC
• ADCP
• CD47
• CD47-Blockade
• Immuncheckpoint-Blockade

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https://macau.uni-kiel.de/receive/macau_mods_00007901

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