The hypoxic tumor microenvironment regulates the LPA signaling axis to promote cancer cell invasion and metastasis

Le développement des métastases est la cause principale de mortalité des patients atteints de cancer, mais demeure un obstacle majeur aux traitements. L'hypoxie, une caractéristique commune des tumeurs solides, est fortement impliquée dans l'invasion cellulaire et le développement des métastases, mais les mécanismes sous-jacents demeurent méconnus. La signalisation du LPA joue un rôle important au cours de la tumorigenèse et du développement des métastases, les membres de cette voie étant souvent régulés à la hausse dans les cellules tumorales. La signalisation du LPA a également été impliquée dans la production de structures de dégradation, les invadopodes, qui sont nécessaires à la formation de métastases. Des études récentes indiquent que la formation d'invadopodes est également induite par l'hypoxie. Par conséquent, nous avons voulu élucider l'influence du microenvironnement hypoxique sur l'axe de signalisation du LPA et si celui-ci joue un rôle dans la production d'invadopodes et la formation de métastases. Nous avons découvert que le LPA1 est un récepteur utilisé de façon commune et majoritaire pour la production d'invadopodes induite par l'hypoxie, et ce, dans diverses lignées cellulaires cancéreuses. Nous avons démontré que l'hypoxie favorise la formation d'invadopodes en utilisant une voie de signalisation distincte qui implique une communication croisée entre le récepteur LPA1 et l'EGFR, médiée par la kinase Src, Dans ce contexte, l'inhibition combinée du LPA1 et de l'EGFR agit en synergie afin d’empêcher la formation de métastases spontanées. Étant donné que la toxicité et la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR représentent un défi important pour les patients atteints de cancer, ce travail permet l’identification d’une cible potentielle, le LPA1, qui pourrait être inhibée conjointement avec l'EGFR dans le but d’améliorer la survie de ces patients. D'autres études sur la régulation hypoxique de l'axe de signalisation du LPA ont démontré que l'hypoxie peut contrôler les niveaux d'expression des enzymes impliqués dans la production (ATX) et la dégradation (LPP1 / LPP3) du LPA, des évènements qui conduisent à une production accrue d'invadopodes. L'hypoxie permet également de modifier la localisation de ces protéines, ce qui pourrait constituer un mécanisme additionnel de régulation de l’axe de signalisation du LPA en hypoxie. Notre travail suggère que l'hypoxie est un régulateur important de l'axe de signalisation du LPA menant à l’invasion et à la formation de métastases. Par conséquent, les thérapies ciblant cet axe pourraient être bénéfiques pour contrer les effets néfastes de l'hypoxie tumorale sur la survie des patients atteints de cancer. De plus, un traitement combiné, ciblant le LPA1 et l’EGFR, pourrait être utile afin de réduire les effets secondaires et la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR. Des études supplémentaires seront nécessaires afin de valider le potentiel thérapeutique de ce type de traitement.

Name thesis:degree_name

Ph. D.

Level thesis:degree_level

Doctorat

Discipline thesis:degree_discipline

Immunologie

Grantor dc:publisher

Université de Sherbrooke

Year dc:date.issued

2018

Author dc:creator

• Harper, Kelly

Advisor dc:contributor.advisor

• Dubois, Claire

• Autotaxin
• LPA
• Invadopodia
• Hypoxia
• Metastasis

Licence dc:rights.uri

• http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/

Language dc:language.iso

en

Handle dc:identifier.uri

http://hdl.handle.net/11143/17234

OAI identifier oai:identifier

oai:usherbrooke.scholaris.ca:11143/17234