Tolerizing Effects of Soluble CD137 on the CD137-CD137L Signaling Axis for Exploitation as a Therapeutic in Type 1 Diabetes

Las enfermedades autoinmunes (EAI) representan un desafío mayor y creciente para la salud global, siendo la diabetes tipo 1 (DT1) un ejemplo destacado. Estas enfermedades se caracterizan por una falla en la tolerancia inmunológica, lo que da lugar a la activación de células T patógenas que atacan a los propios tejidos del cuerpo. En esta tesis, describimos la epidemiología de la DT1, la incidencia de la poliautoinmunidad (PolyA) y el papel del CD137 soluble (sCD137) como un biomarcador confiable para el diagnóstico y seguimiento de la autoinmunidad. Además, presentamos el diseño y la validación de una nueva inmunoterapia para la autoinmunidad que busca evitar la inmunosupresión global. El primer capítulo describe la epidemiología global de la DT1 y cómo los pacientes con esta condición corren el riesgo de desarrollar EAI adicionales a lo largo de sus vidas. A través de un metaanálisis de 158 estudios, identificamos un patrón sorprendente de PolyA. Los datos revelaron que el 8.50 % de las personas con DT1 tienen al menos otra EAI manifiesta, mientras que aproximadamente el 14.45 % presentan autoinmunidad latente, lo que podría predisponer a los individuos a desarrollar EAI adicionales en el futuro. Esto fue confirmado por el análisis de metarregresión, el cual mostró que la incidencia de PolyA aumenta con cada año vivido con la enfermedad. Posteriormente, exploramos los principales factores asociados a este fenómeno y nos adentramos en los mecanismos moleculares que pueden explicar la aparición de la DT1, incluida la PolyA. Proponemos que esta vulnerabilidad suele desencadenarse por factores ambientales, con el mimetismo molecular actuando como un motor clave. En esta sección, profundizamos en cómo el mimetismo molecular, en el que el sistema inmunológico, mientras ataca a un microbio extraño, despliega una respuesta contra una proteína propia estructuralmente simila, puede encender la chispa inicial de la cascada autoinmune observada a nivel poblacional. A continuación, nos enfocamos en las células centrales en la autoinmunidad: las células T antígeno-específicas. En el capítulo 2, seguimos la trayectoria de estas células, desde su escape de los puntos de control de tolerancia (checkpoints) hasta su activación y posterior diversificación a través de la expansión de epítopos (epitope spreading). Describimos el dogma tradicional de la inmunología, el cual sostiene que la expansión clonal impulsa la selección de clones de células T de mayor afinidad. Sin embargo, evidencia reciente respalda que las células T de baja afinidad perpetúan la autoinmunidad, mientras que las células T de mayor afinidad son predominantemente relevantes en las etapas tempranas de la enfermedad, lo que subraya la necesidad de nuevos biomarcadores que permitan el rastreo de la activación de las células T. El CD137 es un marcador fuerte de la actividad de las células T y, recientemente, múltiples estudios incluyeron la medición sérica de sCD137 en varias condiciones inflamatorias. Para confirmar la utilidad de este biomarcador, realizamos un segundo metaanálisis de 47 estudios. Nuestros hallazgos mostraron que el sCD137, una isoforma de ayuste alternativo (splicing) de la molécula coestimuladora CD137 producida por células T reguladoras (Tregs), se encuentra elevado en la autoinmunidad y puede servir como un marcador indirecto (proxy) del intento del sistema inmunológico por contener una respuesta inmunológica exacerbada. Sin embargo, las terapias inmunosupresoras también conducen a una marcada caída en los niveles de sCD137, estableciéndolo como un indicador sensible del desequilibrio interno entre los mecanismos reguladores e inflamatorios. Finalmente, el Capítulo 3 tiene como objetivo traducir los datos genéticos y clínicos en una estrategia terapéutica tangible. Rastrearemos el origen de esta historia hasta el locus genético Idd9.3, el cual confiere protección contra la DT1 en el ratón NOD, identificando a CD137 como el gen clave. Encontramos que el papel protector de este locus está mediado por un aumento en la producción de la isoforma inmunosupresora sCD137. Esta visión fundamental obtenida de nuestros modelos de ratón se extendió luego al contexto humano. Diseñamos y validamos con éxito proteínas de fusión recombinantes humanas Fc-sCD137, confirmando que el sCD137 humano es un potente punto de control inmunológico. Nuestros estudios mecanicistas revelaron que el sCD137 regula a la baja la vía metabólica mTORC1, un motor central del crecimiento y la función de las células T. Este trabajo proporciona una base sólida para un nuevo enfoque terapéutico que fortalece una de las rutas antiinflamatorias inherentes del sistema inmunológico, en lugar de depender de una inmunosupresión global. En esencia, este trabajo teje un hilo único y coherente desde un problema clínico a gran escala hasta una solución molecular específica. Comienza con la escala epidemiológica de la PolyA en la DT1, luego reduce su enfoque hacia los impulsores celulares y moleculares, valida un biomarcador que rastrea la actividad de las células T y culmina en una inmunoterapia dirigida y guiada por mecanismos específicos. Esperamos que este trabajo ilumine el camino para futuros estudios traslacionales en humanos y, en última instancia, respalde la evaluación de la seguridad y eficacia de esta terapia en la DT1.

Grantor dc:publisher

Universidad del Rosario

Year dc:date

2026

Author dc:creator

• Rojas Quintana, Manuel Eduardo

• CD137 soluble
• CD137
• CD137L
• 4-1BB
• 4-1BBL
• Tnfsf9
• Tnfrsf9
• Tregs
• Tolerancia
• Autoinmunidad
• Soluble CD137
• Tolerance
• Autoimmunity

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess

Licence

• http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Language dc:language

eng

Identifier

https://repository.urosario.edu.co/handle/10336/48073

OAI identifier oai:identifier

oai:repository.urosario.edu.co:10336/48073