CANCERHUBS: A NETWORK-CENTRIC FRAMEWORK FOR CANCER GENE PRIORITISATION

Il cancro è una patologia complessa che trae origine da mutazioni genetiche, le quali rappresentano il principale evento scatenante della trasformazione neoplastica. Tuttavia, tali lesioni non sono di per sé sufficienti a spiegare la complessità della malattia, che emerge dall'interazione con alterazioni epigenetiche e regolative capaci di rimodellare circuiti molecolari. In questo contesto, approcci tradizionali centrati sul singolo gene rischiano di trascurare elementi chiave che, pur non risultando frequentemente mutati o differenzialmente espressi, svolgono un ruolo determinante e centrale nella malattia. In questa tesi viene descritto lo sviluppo di CancerHubs, una pipeline di integrazione dati che combina profili mutazionali, associazioni prognostiche (tramite meta-Z score di PRECOG) e reti di interazioni proteina-proteina (PPI). L'algoritmo assegna a ciascun gene un Network Score, che riflette sia la sua posizione topologica negli interattomi tumorali sia la sua connessione con mutazioni e outcome clinici. Questo approccio consente di evidenziare geni con un ruolo potenzialmente determinante nello sviluppo del tumore, ma che resterebbero invisibili a un'analisi centrata esclusivamente su frequenza mutazionale o espressione genica. Per garantire che i risultati fossero fruibili da una platea più ampia di ricercatori è stata sviluppata un'applicazione web in R/Shiny, chiamata CancerHubs Data Explorer, che permette di esplorare interattivamente gli hub identificati in 11 tipi di tumore. L'app include tabelle, visualizzazioni di interattomi globali e locali dei geni selezionati, con filtri su dati mutazionali e prognostici. In questo modo, la pipeline non solo produce nuove conoscenze, ma le rende immediatamente accessibili a biologi molecolari, oncologi e ricercatori traslazionali. Infine, alcune predizioni di CancerHubs sono state sottoposte a validazione sia in silico che sperimentale. In particolare, TGOLN2 è stato validato come gene con caratteristiche di oncosoppressore in mieloma multiplo, carcinoma mammario e carcinoma prostatico, mentre EFTUD2 è stato validato come oncoge nel mieloma multiplo. Questi risultati confermano la capacità del framework di individuare geni di interesse clinico e biologico che sfuggono agli approcci convenzionali. Nel complesso, CancerHubs offre un metodo accessibile e scalabile per la prioritizzazione di geni tumorali a livello di interattoma. Integrando diverse fonti di dati in una metrica unica e rendendo i risultati disponibili tramite un portale interattivo, il lavoro contribuisce all'avanzamento della systems oncology, supportando la generazione di ipotesi, la scoperta di biomarcatori e l'identificazione di potenziali bersagli terapeutici non convenzionali.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2026

Author dc:creator

• FERRARI, IVAN

Contributors dc:contributor

• tutor: S. Biffo
• I. Ferrari
• BIFFO, STEFANO
• MANFRINI, NICOLA

• CancerHub
• cancer
• network
• interactome
• mutation
• pan-cancer
• shiny-app
• Settore BIOS-08/A - Biologia molecolare

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
• license:Creative commons
• license uri:http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/2434/1211196

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1211196