CANCERHUBS: A NETWORK-CENTRIC FRAMEWORK FOR CANCER GENE PRIORITISATION
Il cancro è una patologia complessa che trae origine da mutazioni genetiche, le quali rappresentano il principale evento scatenante della trasformazione neoplastica. Tuttavia, tali lesioni non sono di per sé sufficienti a spiegare la complessità della malattia, che emerge dall'interazione con alterazioni epigenetiche e regolative capaci di rimodellare circuiti molecolari. In questo contesto, approcci tradizionali centrati sul singolo gene rischiano di trascurare elementi chiave che, pur non risultando frequentemente mutati o differenzialmente espressi, svolgono un ruolo determinante e centrale nella malattia. In questa tesi viene descritto lo sviluppo di CancerHubs, una pipeline di integrazione dati che combina profili mutazionali, associazioni prognostiche (tramite meta-Z score di PRECOG) e reti di interazioni proteina-proteina (PPI). L'algoritmo assegna a ciascun gene un Network Score, che riflette sia la sua posizione topologica negli interattomi tumorali sia la sua connessione con mutazioni e outcome clinici. Questo approccio consente di evidenziare geni con un ruolo potenzialmente determinante nello sviluppo del tumore, ma che resterebbero invisibili a un'analisi centrata esclusivamente su frequenza mutazionale o espressione genica. Per garantire che i risultati fossero fruibili da una platea più ampia di ricercatori è stata sviluppata un'applicazione web in R/Shiny, chiamata CancerHubs Data Explorer, che permette di esplorare interattivamente gli hub identificati in 11 tipi di tumore. L'app include tabelle, visualizzazioni di interattomi globali e locali dei geni selezionati, con filtri su dati mutazionali e prognostici. In questo modo, la pipeline non solo produce nuove conoscenze, ma le rende immediatamente accessibili a biologi molecolari, oncologi e ricercatori traslazionali. Infine, alcune predizioni di CancerHubs sono state sottoposte a validazione sia in silico che sperimentale. In particolare, TGOLN2 è stato validato come gene con caratteristiche di oncosoppressore in mieloma multiplo, carcinoma mammario e carcinoma prostatico, mentre EFTUD2 è stato validato come oncoge nel mieloma multiplo. Questi risultati confermano la capacità del framework di individuare geni di interesse clinico e biologico che sfuggono agli approcci convenzionali. Nel complesso, CancerHubs offre un metodo accessibile e scalabile per la prioritizzazione di geni tumorali a livello di interattoma. Integrando diverse fonti di dati in una metrica unica e rendendo i risultati disponibili tramite un portale interattivo, il lavoro contribuisce all'avanzamento della systems oncology, supportando la generazione di ipotesi, la scoperta di biomarcatori e l'identificazione di potenziali bersagli terapeutici non convenzionali.
CancerHub, cancer, network, interactome, mutation, pan-cancer, shiny-app, Settore BIOS-08/A - Biologia molecolare
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