The E2F1-responsive microRNA-449 promotes apoptosis

Der Transkriptionsfaktor E2F1 fördert den Eintritt in den Zellzyklus, kann aber auch Apoptose induzieren, vor allem nach Aktivierung durch DNA-Schädigung. Um E2F1-responsive microRNAs zu identifizieren habe ich eine Microarray-Hybridisierung durchgeführt, und fand miR-449a und miR-449b (zusammen miR-449 genannt) stark durch E2F1 induziert. MiR-449 und sein Host-Gen CDC20B sind nach E2F1-Überexpression und nach DNA-Schädigung stark erhöht. Interessanterweise sind die Seed -Sequenzen und Zielgene von miR-449 sehr ähnlich zu denen der miR-34-Familie, die für ihre tumorsuppressiven Eigenschaften bekannt ist. Mir-449 wird in großen Mengen und sehr spezifisch in den Hoden, der Lunge und der Luftröhre gefunden, aber nicht in Tumorzellen. Nichtsdestotrotz kann man die miR-449 Expression in Tumorzellen durch HDAC-Hemmung reaktivieren, dies deutet auf eine epigenetische Stummschaltung in Krebs hin. Außerdem wird die Expression von miR-449 während der mukoziliären Differenzierung des Bronchialepithels stark induziert. Passend zum DNA-Schädigungs-responsiven Charakter von miR-449 wird seine Expression nach Exposition von Bronchialepithel mit Tabakrauch weiter verstärkt. Daher kann miR-449 als präziser Marker für die Differenzierung von mukoziliärem Epithel dienen. Darüber hinaus könnte miR-449 die Differenzierung durch seine Fähigkeit, den Zellzyklus zu arretieren, aktiv vorantreiben. Zudem könnte diese microRNA durch ihre proapoptotische Aktivität zur Abwehr gegen genotoxischen Stress beitragen.Passend zur mutmaßlich tumorsuppressiven Funktion können sowohl miR-449 als auch miR-34 die Zellproliferation reduzieren, die p53-Aktivität verstärken und p53-abhängige und -unabhängige Apoptose induzieren. Beide miRNAs mindern die E2F1-Funktion, indem sie die Expression von CDK6, CDK2, E2F1 und E2F3 herunterregulieren. Außerdem reduzieren miR-449 und miR-34 die Expression der Histondeazetylasen SIRT1 und HDAC1. Dabei führen sie zur Aktivierung des p53-Signalwegs und zur Induktion von p21, was in einem verstärkten Zellzyklusarrest in Zellen mit intaktem p53 resultiert. Da Histondeazetylasen komplette Genexpressionsprogramme regulieren, kann ferner deren Herunterregulation zu einer grundlegenden Veränderung des Expressionsprofils einer Zelle führen, und damit das Zellschicksal beeinflussen. Tatsächlich wird die HDAC-Hemmung als eine wirksame Komponente der Krebstherapie angesehen. Des Weiteren regulieren miR-449 und miR-34 zwei wichtige Proteine der Zellzykluskontrollpunkte, Chk1 und BRCA1. Dies kann zum Zelltod durch mitotische Katastrophe führen. Somit kann miR-449 auch p53-unabhängige Apoptose in Tumorzellen induzieren.Während sowohl die E2F1-induzierte miR-449 als auch die p53-induzierte miR-34 p53-Aktivität und Apoptose fördern können, beschränken beide die E2F1-Aktivität. Folglich wird die gegenseitige Regulation von E2F1 und p53 aufeinander durch die Induktion von zwei microRNAs aus einer Familie gestärkt. Diese microRNAs könnten als zweifacher Schutzmechanismus gegen exzessive E2F1-induzierte Proliferation agieren, indem sie entweder Zellzyklusarrest oder Apoptose induzieren.

Author dc:creator

• Lizé, Muriel

Contributors dc:contributor

• Dobbelstein, Matthias Prof. Dr.
• Ficner, Ralf Prof. Dr.
• Pieler, Tomas Prof. Dr.

• 500 Naturwissenschaften
• Biologie
• E2F1
• Apoptose
• microRNA
• Zellzyklusarrest
• Bronchialepithel
• Differenzierung
• microRNA-449
• Apoptosis
• cell cycle arrest
• bronchial epithelium
• differentiation
• 42.13
• WF

Licence

• https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/

Language dc:language

eng

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-480
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3069-6
webdoc-3069
737896752

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-AE16-1