Genetische Variabilität in der phagozytären NAD(P)H-Oxidase: Funktionelle Charakterisierung und Bedeutung für die Zytostatika-Therapie

Kardiotoxizität ist eine schwere Nebenwirkung bei einer Doxorubicin-haltigen Chemotherapie wie sie bei malignen Tumoren und Leukämien eingesetzt wird und 6% der Patienten entwickeln eine schwere irreversible Herzinsuffizienz. Das variable Auftreten dieser Nebenwirkung lässt vermuten, dass ihre Entwicklung durch genetische Komponenten beeinflusst wird. Wichtige Wirkungen und Nebenwirkungen des Doxorubicins werden über reaktive Sauerstoffspezies (ROS) vermittelt. Daher könnten Varianten in Genen, welche in Zusammenhang mit der Bildung und Detoxifikation von ROS stehen, sowohl für das Ansprechen als auch für die Nebenwirkungen einer Doxorubicin-Therapie eine wichtige Rolle spielen. Nach den Ergebnissen einer Assoziationsstudie sind Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in Genen des multimeren Superoxid-produzierenden Enzyms NAD(P)H-Oxidase an der Entstehung einer Doxorubicin-vermittelten Herzinsuffizienz beteiligt. Ausgehend von diesen Hinweisen sollte in dieser Dissertation die genetische Variabilität der phagozytären NAD(P)H-Oxidase in Bezug auf Genexpression, Enzymaktivität und klinische Bedeutung umfassend dargestellt werden. Die genetische Variabilität in fünf Untereinheiten der NAD(P)H-Oxidase wurde durch insgesamt 53 tagging SNPs erfasst. Die funktionellen Messungen erfolgten an isolierten Leukozyten gesunder Probanden. Ein klinischer Bezug wurde mit Doxorubicin-induzierter bzw. idiopathischer Herzinsuffizienz sowie mit dem Therapieverlauf einer Doxorubicin-haltigen Chemotherapie hergestellt. Gezeigt werden konnte die funktionelle und klinische Bedeutung der Genvariante 640A>G in der untranslatierten 3 -Region des CYBA-Gens. Dabei ging das G-Allel sowohl mit einer erniedrigten Genexpression auf mRNA- und Proteinebene als auch mit einer verminderten Enzymaktivität in Leukozyten einher. Weitere Versuche an lymphoblastoiden Zelllinien ergaben, dass G-Allel-tragende Transkripte schneller abgebaut werden und in heterozygoten Zellen unterrepräsentiert sind. Außerdem zeigten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen nach Doxorubicin-haltiger CHO(E)P-Therapie für den GG-Genotyp eine schlechtere Prognose bezüglich des ereignisfreien Überlebens und Gesamtüberlebens. Ein weiterer SNP in der Promotorregion des NCF4-Gens war sowohl mit der Entwicklung einer chronischen Doxorubicin-vermittelten Kardiomyopathie assoziiert als auch mit einem erhöhten Risiko für eine idiopathische Herzinsuffizienz. Der Nachweis der kausalen Funktionalität dieser beiden Varianten und deren klinische Relevanz sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.

Author dc:creator

• Hoffmann, Marion

Contributors dc:contributor

• Kramer, Wilfried PD Dr.
• Hardeland, Rüdiger Prof. Dr.

• 570 Biowissenschaften, Biologie
• Biologie
• NAD(P)H-Oxidase
• SNP
• Doxorubicin
• CHO(E)P
• Non-Hodgkin-Lymphoma
• Kardiotoxizität
• CYBA
• NAD(P)H oxidase
• Non-Hodgkin lymphoma
• cardiotoxicity
• 42.2
• WA 000: Biologie

Licence

• https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/

Language dc:language

ger

Identifier

urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2326-5
webdoc-2326
618846298

OAI identifier oai:identifier

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