Untersuchungen zu Bedeutung von TGF-β während der Entwicklung des Vorderhirns

Die transformierenden Wachstumsfaktoren β (TGF-βs) sind multifunktionale Zytokine, die zahlreiche zelluläre Prozesse in einer kontextabhängigen Weise regulieren können. TGF-βs und ihre Signaleffektoren sind im Vorderhirn exprimiert, über die Funktion von TGF-βs während der Entwicklung des Vorderhirns ist bisher allerdings nur wenig bekannt. Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Funktionen von TGF-β in neuronalen Zellen des sich entwickelnden Vorderhirns zu untersuchen. Als Modell wurden primäre dissoziierte Zellkulturen des Hippokampus und Cortex embryonaler Mäuse verwendet, von denen gezeigt werden konnte, dass sie responsiv für TGF-β Signale sind. Die exogene Behandlung von diesen Kulturen mit TGF-β führte über die Regulation von Zellzyklus-Kontrollgenen zu einem Austritt von neuralen Vorläuferzellen aus dem Zellzyklus und zu einer Reduzierung der Nestin- und Pax6-positiven Vorläuferzellpopulation. Gleichzeitig kam es zu einem Anstieg an Zellen, welche die neuronalen Marker HuC/D und NeuN exprimierten, was auf eine vermehrte neuronale Differenzierung der Progenitoren schließen lässt. Diese TGF-β vermittelte Induktion der Neurogenese war abhängig von der Aktivität von Smad-Proteinen und vom Entwicklungsstatus der Progenitoren. Während cortikale Progenitoren aus E14.5 Mäuseembryonen auf die TGF-β Stimulation nicht mit einer vermehrten Neurogenese reagierten, entwickelten Progenitoren später Stadien aus E16.5 Embryonen 34% mehr Neurone im Vergleich zu unbehandelten Kulturen. In dieser Arbeit konnten weiterhin Zielgene des TGF-β Signalweges in primären hippokampalen Kulturen identifiziert werden. Die durch TGF-β regulierten Gene umfassten Moleküle der extrazellulären Matrix wie Ctgf, Timp3, TenascinC und die Integrine α 3 und α 5, sowie Moleküle die eine regulierende Funktion auf TGF-β Signale selbst ausüben können wie Smad7, Igf2r und Fstl3. Durch die Regulation von Genen, die an der Übertragung von Notch- und Wnt-Signalen beteiligt sind, konnte eine Interaktion von TGF-β Signalwegen mit den an vielfältigen Entwicklungsprozessen beteiligten Notch- und Wnt-Signalwegen festgestellt werden. Außerdem beeinflusste TGF-β die Expression von Genen, die eine Rolle bei der Differenzierung neuraler Zellen spielen, wie Gata2, Runx1, Id3 und Nedd9. Die nähere Untersuchung der Auswirkungen eines Funktionsverlustes der Zielgene Ctgf, Gata2, Runx1 und Nedd9 auf die TGF-β induzierte Neurogenese identifizierte Nedd9 als notwendige Signal-Komponente während dieses Prozesses. Die Expression dieses Proteins, welches an der Integrin-vermittelten Signaltransduktion über fokale Adhäsionspunkte beteiligt ist, war nicht nur nach TGF-β Stimulation induziert, sondern auch mit morphologischen Änderungen von Nestin-positiven Vorläuferzellen assoziiert, welche nach TGF-β Behandlung beobachtet werden konnten. Diese morphologischen Änderungen scheinen den durch TGF-β vermittelten Übergang eines Vorläuferzelltyps in einen anderen, stärker differenzierten Typ darzustellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit demonstrieren eine Beteiligung von TGF-β an der Differenzierung neuraler Progenitoren des Vorderhirns während später Phasen der Entwicklung. Bei diesem Prozess scheint TGF-β die Progenitoren in einen Status zu versetzen, der nach einer letzten Zellteilung zur Differenzierung zu Neuronen führt.

Author dc:creator

• Ahrens, Sandra

Contributors dc:contributor

• Vogel, Tanja Dr.
• Wimmer, Ernst A. Prof. Dr.
• Pieler, Tomas Prof. Dr.

• 570 Biowissenschaften, Biologie
• Biologie
• TGF-β
• Neurogenese
• ZNS
• Wachstumsfaktor
• Entwicklung
• Maus
• neurogenesis
• CNS
• growth factor
• development
• mouse
• 42.23 Entwicklungsbiologie
• WKF 300: Embryologie, Wachstum {Entwicklungsbiologie}

Licence

• https://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html

Language dc:language

ger

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-322
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2038-6
webdoc-2038
606110739

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-AD33-7