Entwicklung von tumorhemmenden Polymer-Wirkstoff-Konjugaten des Zytostatikums Methotrexat auf der Basis von linearem Polyethylenglykol

Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene Polymer-Wirkstoff-Konjugate bestehend aus dem Zytostatikum Methotrexat (MTX) und linearem Polyethylenglykol (PEG) zu synthetiseren und auf ihre tumorhemmenden Eigenschaften hin zu untersuchen. Aus diesen Ergebnissen sollten Struktur-Wirkungs-Beziehungen für diese Art von Substanzen herausgearbeitet werden. Im ersten Teil der Arbeit wurde die<br>Aktivierungsreaktion von MTX bezüglich des Produktprofils intensiv untersucht. Die Produktzusammensetzung und die Aktivierungseffizienz wurde durch Variation der Reaktionsparameter optimiert. Im nächsten Schritt wurden auf der Grundlage der verbesserten Aktivierungsmethode MTX-PEG-Amide mit einem Molekulargewicht von 750 bis 40000 Da synthetisiert und auf ihre Reinheit sowie den Beladungsgrad hin analysiert. Anschließend wurde die zytostatische Wirksamkeit der Konjugate <br>in verschiedenen biologischen Studien untersucht. Gegenüber der Dihydrofolat-Reduktase entwickelten alle Konjugate vergleichbare Wirksamkeiten. In Zellkulturstudien konnte dagegen eine Abhängigkeit der zytostatischen Aktivität von der Molekülgröße beobachtet werden; die kurzkettigen Derivate waren dabei um ein Vielfaches wirksamer, als die langkettigen Analoga. Im Nacktmaus-Modell konnte gezeigt werden, daß das MTX-PEG-Amid mit dem Molekulargewicht von 40000 Da das Tumorwachstum besonders effektiv zu hemmen vermochte und dabei deutlich aktiver war als das freie Methotrexat. In einem weiteren Ansatz sollte untersucht werden, ob die Einführung einer säurelabilen Bindung in ein makromolekulares MTX-PEG-Konjugat einen Einfluß auf dessen Wirksamkeit ausübt. Durch die Kopplung des MTX-g-Hydrazids an Methoxy-Polyethylenglykol-Aldehyd eines Molekulargewichts von 30000 Da wurde ein PEG-Carboxylhydrazon mit säurelabilen Eigenschaften erhalten. In der Zellkultur entwickelte das Konjugat eine ähnlich gute zytostatische Wirksamkeit wie das MTX-g-Hydrazid. Im Tierversuch hingegen konnte keine Hemmung des Tumorwachstums erzielt werden.

Author dc:creator

• Riebeseel, Katja

Contributors dc:contributor

• Mülhaupt, Rolf

• MTX
• PEG
• Makromolekulare Prodrugs
• methotrexate
• polyethylene glycol
• tumor targeting, drug delivery
• macromolecular prodrugs

Repository record source_url

https://freidok.uni-freiburg.de/data/507

OAI identifier oai:identifier

oai:freidok.uni-freiburg.de:507