Molekulare Grundlage des Kongenitalen Nephrotischen Syndroms : Podocin rekrutiert Nephrin in Lipid Rafts

Das Kongenitale Nephrotische Syndrom ist ein heterogenes Krankheitsbild, das durch schwere Proteinurie und Niereninsuffizienz gekennzeichnet ist. Mutationen der Gene NPHS1 und NPHS2, die die Proteine Nephrin und Podocin kodieren, führen zu frühzeitig einsetzender Proteinurie, raschem Fortschreiten der Erkrankung und letzlich zur terminalen Niereninsuffizienz. Diese Tatsachen lassen vermuten, dass beide Proteine für die Integrität des glomerulären Filters ausserordentlich wichtig sind. <br>Podocin wird zu der Proteinfamilie der Stomatine gezählt und ist in der Verankerungsregion der Schlitzmembran der Podocyten, den viszeralen glomerulären epithelialen Zellen der Niere, lokalisiert. Es wird angenommen, dass die transmembranäre Domäne eine haarnadel-ähnliche Konfiguration aufweist. In der vorliegenden Arbeit wird der Pathomechanismus der unterschiedlichen krankheitsverursachenden Mutationen untersucht. Es wird gezeigt, dass Podocin-Wildtyp in der Plasmamembran sitzt und über carboxyterminale und aminoterminale Proteininteraktionen Homooligomer-Komplexe bildet. Die Assioziation von Podocin mit spezialisierten Membranmikrodomänen war eine Vorraussetzung für die Rekrutierung von Nephrin in Lipid Rafts. Im Gegensatz dazu waren die krankheitsverursachenden Podocin-Mutationen (R138Q und R138X) nicht in der Lage, Nephrin in Lipid Rafts zu rekrutieren. Dies lag entweder daran, dass die Mutation im Endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten wurde (R138Q) oder daran, dass die Mutation trotz seine Anwesenheit in der Plasmamembran nicht in Lipid Rafts anzutreffen ware. Keine der Mutationen verstärkte die Signaltransduktion von Nephrin, was vermuten lässt, dass die Anwesenheit von Podocin in Lipid Rafts die Signaltransduktion von Nephrin erleichtert. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass das Unvermögen der Podocin-Mutationen, Nephrin in Lipid Rafts zu rekrutieren, für die Pathogenese des Kongenitalen Nephrotischen Syndroms essentiell sein könnte.

Author dc:creator

• Sernetz, Leonie Anne

Contributors dc:contributor

• Benzing, Thomas

• podocin
• nephrin
• lipid rafts
• kongenitales nephrotisches syndrom
• NPHS2
• hereditary nephrotic syndrome

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