Die Untersuchung des Transkriptionsfaktors RUNX2, insbesondere die RUNX2-Cbfß Interaktion in der Pathogenese der cleidocranialen Dysplasie

RUNX2, auch als CBFA1, OSF2 und AML-3 bezeichnet, ist ein für die Knochenentwicklung essentieller Transkriptionsfaktor. Mäuse, die einen homozygoten Defekt des RUNX2 Gens aufweisen (Runx-/-), zeigen einen vollständigen Block in der Osteoblastendifferenzierung und damit der Knochenentwicklung. Mäuse mit einem Defekt nur eines Allels (Runx+/-) weisen einen Phänotyp auf, der der menschlichen Erbkrankheit Cleidocraniale Dysplasie (CCD) stark ähnelt. In vorangegangenen Untersuchungen konnten bei 50-80% der Patienten mit Cleidocranialer Dysplasie Mutationen im RUNX2 Gen nachgewiesen werden. Neuere Studien belegen einen Zusammenhang zwischen dem RUNX-Kofaktor CBFß und der Knochenentwicklung. Es sollte untersucht werden, ob die Cleidocraniale Dysplasie auch durch Mutationen im CBFß-Gen selbst ausgelöst werden kann oder durch solche Mutationen von RUNX2, die die Interaktion zwischen RUNX2 und CBFß behindern. Hierzu wurden 32 Patienten mit klinischem Erscheinungsbild der CCD, aber ohne Mutationsnachweis im RUNX2-Gen auf Mutationen im CBFß-Gen untersucht. CBFß-Muationen konnten bei diesen Patienten nicht identifiziert werden. Darüber hinaus wurden mittels in vitro Transkription und Translation rekombinante RUNX2-Proteine aller bisher bekannten Missense-Mutationen hergestellt und in Bindungsanalysen mittels "electophoretic mobility shift assay (EMSA)" untersucht. In diesen Analysen zeigt sich, dass der Großteil der CCD auslösenden Mutationen auf einer gestörten DNS Bindung des Transkriptionsfaktors RUNX2 an seine Konsensussequenz beruht. Allerdings konnte in zwei Fällen, erstmals die Inhibierung der RUNX2-CBFß Proteininteraktion - bei unbeeinträchtigter Bindung an die DNS Konsensussequenz - als molekularer Mechanismus der Entstehung der Cleidocranialen Dysplasie nachgewiesen werden.

Author dc:creator

• Schäfer, Henning Sebastian

Contributors dc:contributor

• Otto, Florian

• RUNX2
• Cbfß
• Cleidocraniale Dysplasie
• Skelett
• RUNX2, transcription factors
• clediocranial dysplasia
• runt domain

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