{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:2334"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:2334","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Die Untersuchung des Transkriptionsfaktors RUNX2, insbesondere die RUNX2-Cbfß Interaktion in der Pathogenese der cleidocranialen Dysplasie","abstract":"RUNX2, auch als CBFA1, OSF2 und AML-3 bezeichnet, ist ein für die Knochenentwicklung essentieller Transkriptionsfaktor. Mäuse, die einen homozygoten Defekt des RUNX2 Gens aufweisen (Runx-/-), zeigen einen vollständigen Block in der Osteoblastendifferenzierung und damit der Knochenentwicklung. Mäuse mit einem Defekt nur eines Allels (Runx+/-) weisen einen Phänotyp auf, der der menschlichen Erbkrankheit Cleidocraniale Dysplasie (CCD) stark ähnelt. In vorangegangenen Untersuchungen konnten bei 50-80% der Patienten mit Cleidocranialer Dysplasie Mutationen im RUNX2 Gen nachgewiesen werden. Neuere Studien belegen einen Zusammenhang zwischen dem RUNX-Kofaktor CBFß und der Knochenentwicklung. Es sollte untersucht werden, ob die Cleidocraniale Dysplasie auch durch Mutationen im CBFß-Gen selbst ausgelöst werden kann oder durch solche Mutationen von RUNX2, die die Interaktion zwischen RUNX2 und CBFß behindern. Hierzu wurden 32 Patienten mit klinischem Erscheinungsbild der CCD, aber ohne Mutationsnachweis im RUNX2-Gen auf Mutationen im CBFß-Gen untersucht. CBFß-Muationen konnten bei diesen Patienten nicht identifiziert werden. Darüber hinaus wurden mittels in vitro Transkription und Translation rekombinante RUNX2-Proteine aller bisher bekannten Missense-Mutationen hergestellt und in Bindungsanalysen mittels \"electophoretic mobility shift assay (EMSA)\" untersucht. In diesen Analysen zeigt sich, dass der Großteil der CCD auslösenden Mutationen auf einer gestörten DNS Bindung des Transkriptionsfaktors RUNX2 an seine Konsensussequenz beruht. Allerdings konnte in zwei Fällen, erstmals die Inhibierung der RUNX2-CBFß Proteininteraktion - bei unbeeinträchtigter Bindung an die DNS Konsensussequenz - als molekularer Mechanismus der Entstehung der Cleidocranialen Dysplasie nachgewiesen werden.","abstract_html":"RUNX2, auch als CBFA1, OSF2 und AML-3 bezeichnet, ist ein für die Knochenentwicklung essentieller Transkriptionsfaktor. Mäuse, die einen homozygoten Defekt des RUNX2 Gens aufweisen (Runx-/-), zeigen einen vollständigen Block in der Osteoblastendifferenzierung und damit der Knochenentwicklung. Mäuse mit einem Defekt nur eines Allels (Runx+/-) weisen einen Phänotyp auf, der der menschlichen Erbkrankheit Cleidocraniale Dysplasie (CCD) stark ähnelt. In vorangegangenen Untersuchungen konnten bei 50-80% der Patienten mit Cleidocranialer Dysplasie Mutationen im RUNX2 Gen nachgewiesen werden. Neuere Studien belegen einen Zusammenhang zwischen dem RUNX-Kofaktor CBFß und der Knochenentwicklung. Es sollte untersucht werden, ob die Cleidocraniale Dysplasie auch durch Mutationen im CBFß-Gen selbst ausgelöst werden kann oder durch solche Mutationen von RUNX2, die die Interaktion zwischen RUNX2 und CBFß behindern. Hierzu wurden 32 Patienten mit klinischem Erscheinungsbild der CCD, aber ohne Mutationsnachweis im RUNX2-Gen auf Mutationen im CBFß-Gen untersucht. CBFß-Muationen konnten bei diesen Patienten nicht identifiziert werden. Darüber hinaus wurden mittels in vitro Transkription und Translation rekombinante RUNX2-Proteine aller bisher bekannten Missense-Mutationen hergestellt und in Bindungsanalysen mittels "electophoretic mobility shift assay (EMSA)" untersucht. In diesen Analysen zeigt sich, dass der Großteil der CCD auslösenden Mutationen auf einer gestörten DNS Bindung des Transkriptionsfaktors RUNX2 an seine Konsensussequenz beruht. 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CBFß-Muationen konnten bei diesen Patienten nicht identifiziert werden. Darüber hinaus wurden mittels in vitro Transkription und Translation rekombinante RUNX2-Proteine aller bisher bekannten Missense-Mutationen hergestellt und in Bindungsanalysen mittels \"electophoretic mobility shift assay (EMSA)\" untersucht. In diesen Analysen zeigt sich, dass der Großteil der CCD auslösenden Mutationen auf einer gestörten DNS Bindung des Transkriptionsfaktors RUNX2 an seine Konsensussequenz beruht. Allerdings konnte in zwei Fällen, erstmals die Inhibierung der RUNX2-CBFß Proteininteraktion - bei unbeeinträchtigter Bindung an die DNS Konsensussequenz - als molekularer Mechanismus der Entstehung der Cleidocranialen Dysplasie nachgewiesen werden.","RUNX2, also known as CBFA1, OSF2 and AMKL-3, is a transcription factor, essential in bone development. Mice homocygous for a defect of the RUNX2-gene, show a complete block in osteoblast differentiation and bone development. Mice heterocygous for a defect of the RUNX2-gene, show a phenotype similar to the human, heriditary, skeletal disorder cleidocranial dysplasia (CCD). Previous investigations found mutations of the RUNX2-gene in 50-80% of patients with cleidocranial dysplasia. Newer investigations show relevance for RUNX co-factor Cbfß in bone development. It should be analysed, if cleidcranial dysplasia could be caused by mutations of the Cbfß-gene or by mutations of RUNX2 disturbing the RUNX2-Cbfß interaction. Therefor 32 patients with clinical features of CCD, but negative for mutations of the RUNX2-gene, were analysed for mutations in the Cbfß-gene. In this patients no Cbfß mutation could be found. Furthermore recombinant Proteins of all known missense-mutations of RUNX2, have been generated by in vitro transcription and translation and binding of DNA and Cbfß have been analysed by electophoretic mobility shift assay. This analyses showed that in large part CCD causing RUNX2 mutations be due to disturbed RUNX2 DNA-consensus-sequence interaction. However in two mutations the inhibition of RUNX2-Cbfß interaction, wheras no disturbance of RUNX2-DNA interaction, could be shown as a CCD causing molecular mechanism for the first time."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Die Untersuchung des Transkriptionsfaktors RUNX2, insbesondere die RUNX2-Cbfß Interaktion in der Pathogenese der cleidocranialen Dysplasie","Analysis of the transcription Factor RUNX2, especially the RUNX2-Cbfß interaction in the pathogenesis of cleidocranial dysplasia"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Otto, Florian"],"dc:creator":["Schäfer, Henning Sebastian"],"dc:description.abstract":["RUNX2, auch als CBFA1, OSF2 und AML-3 bezeichnet, ist ein für die Knochenentwicklung essentieller Transkriptionsfaktor. 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