MxA-Genexpression in peripheren mononukleären Blutzellen: ein sensitiver Marker für die Aktivität von endogenem und exogenem Typ-I-Interferon

In dieser Arbeit wurde ein Testsystem zum quantitativen Nachweis von Typ-I-IFN entwickelt, um die Aktivierung des IFN-Systems bei Patienten mit viralen Hepatitiden zu untersuchen. Es wurde eine quantitative Real-Time-RT-PCR etabliert, um die Menge an MxA mRNA in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) zu bestimmen. In verschiedenen Zellsystemen konnte gezeigt werden, dass die MxA-Genexpression mit der IFN-alpha-Aktivität auch bei geringsten IFN-Mengen korreliert. Daraufhin wurde die MxA-Genexpression in PBMC von Patienten mit unterschiedlichen viralen Hepatitiden und gesunde Kontrollpersonen untersucht. Patienten mit akuter Hepatitis A zeigten eine starke Aktivierung des IFN-Systems, wohingegen Patienten mit akuter Hepatitis B und C nur mäßig erhöhte MxA-Werte aufwiesen. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit chronischer HCV-Infektion, im Gegensatz zu chronisch HBV-infizierten Patienten und gesunden Kontrollpersonen, MxA geringfügig aber signifikant stärker exprimierten. <br>Dies deutet auf eine erhöhte Aktivität des IFN-Systems in diesen Patienten hin. Zusätzlich wurden 16 Patienten mit chronischer HCV-Infektion im Verlauf einer Therapiestudie mit PegIFN-alpha und Ribavirin untersucht. Alle bis auf einen Patienten zeigten während der Therapie eine deutliche Induktion der MxA-Genexpression, die aber in Verlauf und Stärke nicht mit dem Ansprechen auf die Therapie korrelierte. Als Ursache für die fehlende IFN-Aktivität in einem Patienten, konnten neutralisierende Antikörper gegen das exogen zugeführte IFN-&#945; nachgewiesen werden. Die Antikörper waren spezifisch gegen eine Vielzahl von IFN-&#945;-Subtypen gerichtet, kreuzreagierten aber nicht mit IFN-&#946;. Durch Analyse von älteren Serum-Proben dieses Patienten konnte gezeigt werden, dass sich die Antikörper bereits nach der ersten von insgesamt vier erfolglosen Therapien entwickelt hatten. Meine Untersuchungen zeigen, dass die Bestimmung der MxA-Genexpression in PBMC dazu geeignet ist, sowohl die Aktivität von endogen produziertem als auch exogen zugeführtem Typ-I-IFN zu bestimmen. Außerdem zeigen die Ergebnisse, dass neutralisierende Antikörper die Bioverfügbarkeit von therapeutisch eingesetztem IFN-alpha reduzieren, was darauf hindeutet, dass diese einen entscheidenden Einfluss auf den Erfolg einer IFN-alpha Therapie haben können.

Author dc:creator

• Jorns, Carl Alexander

Contributors dc:contributor

• Haller, Otto

• Interferon-Therapie
• humanes MxA
• Interferon-stimulierte-Gene
• interferon therapy
• interferon
• interferon stimulated genes
• human MxA
• hepatitis C virus

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