Regulation des Neuritenwachstums durch Rho-GTPasen in primärkultivierten Hippocampusneuronen der Ratte

Bei der Vernetzung einzelner Neuronen zu funktionellen Einheiten spielt die Fähigkeit <br>zum Zusammenschluss über Distanz eine entscheidende Rolle. Dazu muss ein Neuron <br>zunächst zu seiner endgültigen Position wandern, seine Dendriten und Axone in die <br>richtigen Zielregionen auswachsen lassen, um dann mit passenden Zielstrukturen <br>Kontakt aufzunehmen. Diese Vorgänge beruhen alle auf der Flexibilität des <br>Aktinzytoskelettes. Es zeichnet mit seinen Auf- und Abbauvorgängen unter Einfluss <br>von extra- oder intrazellulären Stimuli für diese Beweglichkeit von Teilen der <br>Zellmembran verantwortlich. Diese dynamischen Umbauprozesse stellen letztendlich <br>die morphologische Entwicklung der Nervenzelle dar. Darüberhinaus wird eine <br>Beteiligung des Zytoskelettes an einer Vielzahl zellulärer Prozesse angenommen. <br>An der Regulation der Umbauprozesse in diesem Strukturelement eukaryotischer <br>Zellen von der Hefe bis zum Menschen sind kleine GTPasen der Rho Subfamilie, <br>sowie ihre Effektoren wesentlich beteiligt. So führt in einer Anzahl von neuronalen <br>Zellmodellen die Hemmung von Effektoren der kleinen GTPase Rho zu einem <br>Auswachsen von Neuriten. Unbekannt war bislang, ob dieses Phänomen auch an <br>primärkultivierten Hippocampusneuronen zu beobachten ist und welche weiteren <br>Signalproteine und regulatorischen Einflüsse beteiligt sind. <br>In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass Rho ein negativer Regulator des <br>dendritischen Wachstums ist und die Hemmung seines Effektors ROCK durch Y27632 <br>und H89 in primärkultivierten Hippokampusneuronen der Ratte zum Auswachsen von Neuriten führt. Y27632 in <br>hoher Konzentration ist durch Inhibition der PRK2 zudem in der Lage das axonale <br>Wachstum zu steigern. Desweiteren legt die Hemmung des Neuritenwachstums bei <br>Behandlung der Zellen mit den Tyrosin-Kinase-Inhibitoren Genistein und Tyrphostin 47 <br>eine Beteiligung eines Rezeptors vom Tyrosin-Kinase Typ und dessen Liganden nahe. <br>Dass es sich hierbei um Insulin handeln könnte, wird experimentell gezeigt. <br>Außerdem wird gezeigt, dass auch die Inhibition der p38MAP-Kinase durch das <br>spezifische Agens SKF86002 zu einem Auswachsen von Dendriten führt. <br>Diese Erkenntnisse legen eine komplexe Kontrolle des Neuritenwachstums in der <br>Zellentwicklung unter Beteiligung von Rho, ROCK, Insulin und seinem Rezeptor, sowie <br>der p38MAP-Kinase nahe. <br>Die vorliegende Arbeit trägt zum Verständnis der frühen Entwicklungsstadien der <br>Nervenzelle und der Ausprägung Ihrer Morphologie bei. Denkbar wäre auch eine <br>Beteiligung der beschriebenen Vorgänge an Regeneration und Wachstum von <br>Neuronen nach Läsionen, sofern sie sich auf adulte Neuronen übertragen lassen.

Author dc:creator

• Staeb, Thilo

Contributors dc:contributor

• Meyer, Dieter K.

• Rho
• Rac
• CDC42
• Y27632
• ROCK

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