Regulation der myokardialen Glukoseaufnahme : Mechanismen bei alpha-adrenerger Stimulation und die Rolle der AMP-aktivierten Proteinkinase bei Ischämie

Hintergrund und Hypothesen: In dieser Arbeit wurden die Mechanismen der alpha-adrenergen und der ischämievermittelten Steigerung der myokardialen Glukoseaufnahme untersucht. Im speziellen wurde die Rolle der Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase (PI3-K) und der Herzleistung bei alpha-adrenerger Stimulation überprüft, und es wurde die Rolle der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) in einem transgenen Mausmodell ohne AMPK-Funktion (AMPK-KD-Maus) bei Ischämie und Reperfusion untersucht. Methoden: Für die Überprüfung der Wirkung von alpha-adrenerger Stimulation wurden isolierte, arbeitende Rattenherzen mit Krebs-Henseleit (KH)-Puffer perfundiert und die Glukoseaufnahme nach Phenylephrin (PE)-Gabe bestimmt. Die PE-Wirkung bei konstanter Herzleistung wurde durch Gabe von PE plus Propranolol (Prop) untersucht, und die PE-Wirkung bei Anstieg der Herzleistung wurde durch die Gabe von PE alleine untersucht. Zur Untersuchung der PI3K-Abhängigkeit wurden diese Experimente mit dem PI3-K-Inhibitor Wortmannin (WM) wiederholt. Zur Überprüfung der Rolle der AMPK bei der Ischämie wurden isolierte Herzen von AMPK-KD- und Wildtyp (WT)-Mäusen über die Aorta mit KH-Puffer perfundiert und einer 30-minütigen Low-flow-Ischämie mit Reperfusion ausgesetzt. Es wurden Glukoseaufnahme, Glykolyse, Glukose- und Oleatoxidation bestimmt sowie die Erholung der Herzfunktion, Nekrose- und Apoptosezeichen quantifiziert. Ergebnisse: PE+Prop steigerte die Glukoseaufnahme bei geringer Abnahme der Herzleistung. Dieser Effekt war durch WM hemmbar. PE ohne Prop bewirkte eine Steigerung von Glukoseaufnahme und Herzleistung, die durch WM nicht hemmbar waren. Bei Ischämie und Reperfusion kam es bei AMPK-KD-Herzen im Gegensatz zu WT-Herzen zu keiner Steigerung der Glukoseaufnahme und der Glykolyse. Während der Reperfusion kam die Oleatoxidation in den KD-Herzen nicht an den Ausgangswert heran. KD-Herzen wiesen außerdem eine schlechtere Pumpfunktion bei der Ischämie und der Reperfusion auf, was mit vermehrter Nekrose und Apoptose einherging. Schlußfolgerungen: a-adrenerge Stimulation steigert die Glukoseaufnahme sowohl durch einen PI3K-abhängigen als auch durch einen herzleistungsabhängigen Signalweg. AMPK erscheint für die Aktivierung von Glukoseaufnahme, Glykolyse und Oleatoxidation bei Low-flow-Ischämie und Reperfusion notwendig zu sein. Die AMPK-Aktivierung ist ebenfalls in der Lage, Nekrose und Apoptose bei Ischämie und Reperfusion zu vermindern.

Author dc:creator

• Zechner, Christoph

Contributors dc:contributor

• Doenst, Torsten

• AMP-aktivierte Proteinkinase
• AMPK
• Nekrose
• Apoptose
• Glukoseaufnahme
• AMP-activated protein kinase
• necrosis
• apoptosis
• glucose uptake

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