Kopplungsanalyse zur Lokalisation des genetischen Defektes in einer Fünf-Generationen-Familie mit variablem Immundefektsyndrom (CVID)

Das variable Immundefektsyndrom (Common Variable Immunodeficiency, CVID) ist die häufigste therapiebedürftige primäre Immundefizienz. Diese Diagnose wird bei einer heterogenen Gruppe von Individuen mit niedrigen Serumimmunglobulinkonzentrationen, defekter spezifischer Antikörperproduktion und einer gesteigerten Anfälligkeit für bakterielle Infektionen des Respirations- und des Gastrointestinaltrakts gestellt. Die meisten Erkrankungen treten sporadisch auf, allerdings zeigen auch 20-25% der CVID/IgAD Fälle eine familiäre Häufung, wobei in 77% der familiären Fälle eine autosomal dominante Übertragung zu beobachten ist. Bisher wurden lediglich Assoziationen und Kopplungen zur HLA Region auf Chromosom 6p beschrieben. In dieser Arbeit wird über die genomweite Kopplungsanalyse einer 5-Generationen Familie, in der CVID und Dysgammaglobulinämie in einem autosomal dominanten Vererbungsmuster auftreten, berichtet. Trotz einer vorausgehenden vielversprechenden "Power Calculation" zeigte diese Familie mit dem angewandten Modell für eine autosomal dominante Vererbung mit einer hohen Penetranz und einer niedrigen Phänokopierate keine Kopplungsregion. Die wahrscheinlichste Erklärung dieser Diskrepanz ist, dass das eingesetzte Modell für diese Familie keine Gültigkeit hat. Deshalb stellten wir ein neues, vorsichtigeres Modell auf, dem die Überlegung zugrunde liegt, dass der Genotyp der Personen mit einer Dysgammaglobulinämie, sowie jener von jüngeren "Gesunden" unsicher ist. Um diese Unsicherheiten zu umgehen, wurde die Kopplungsanalyse mit einer limitierten Personenzahl, deren Phänotypisierung eine sehr hohe Sicherheit aufwies, wiederholt. Dadurch verlor die Familie allerdings an statistisch signifikanter Aussagekraft. Mit diesem neuen Modell konnte auf Chromosom 4 eine Kopplungsregion mit perfekter Segregation identifiziert werden. Dieser Kopplungsbereich erstreckt sich zwischen den Markern D4S3243 (88cM) und D4S2623 (114cM) und umspannt einen Bereich von etwa 30 Megabasen. Der für dieses Modell maximal mögliche LOD Wert von 2,7 wurde erreicht. In dieser Region sind zahlreiche Gene lokalisiert, wovon einige im Immunsystem eine Rolle spielen und durchaus für einen CVID-ähnlichen Phänotyp verantwortlich sein könnten (z.B. DAPP1/BAM32, BANK1, NFKB1). Das Gen wurde sequenziert, es konnten jedoch keine relevanten Mutationen nachgewiesen werden. Eine eingehende Kandidatengenevaluation und eine vollständige Aktualisierung der Phänotypisierung der zurückgestellten Individuen sind nun die nächsten Schritte.

Author dc:creator

• Hubert, Anemone

Contributors dc:contributor

• Peter, Hans-Hartmut

• CVID
• Kopplungsanalyse
• variables Immundefektsyndrom
• linkage analysis

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