{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1692"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1692","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Kopplungsanalyse zur Lokalisation des genetischen Defektes in einer Fünf-Generationen-Familie mit variablem Immundefektsyndrom (CVID)","abstract":"Das variable Immundefektsyndrom (Common Variable Immunodeficiency, CVID) ist die häufigste therapiebedürftige primäre Immundefizienz. Diese Diagnose wird bei einer heterogenen Gruppe von Individuen mit niedrigen Serumimmunglobulinkonzentrationen, defekter spezifischer Antikörperproduktion und einer gesteigerten Anfälligkeit für bakterielle Infektionen des Respirations- und des Gastrointestinaltrakts gestellt. Die meisten Erkrankungen treten sporadisch auf, allerdings zeigen auch 20-25% der CVID/IgAD Fälle eine familiäre Häufung, wobei in 77% der familiären Fälle eine autosomal dominante Übertragung zu beobachten ist. Bisher wurden lediglich Assoziationen und Kopplungen zur HLA Region auf Chromosom 6p beschrieben. In dieser Arbeit wird über die genomweite Kopplungsanalyse einer 5-Generationen Familie, in der CVID und Dysgammaglobulinämie in einem autosomal dominanten Vererbungsmuster auftreten, berichtet. Trotz einer vorausgehenden vielversprechenden \"Power Calculation\" zeigte diese Familie mit dem angewandten Modell für eine autosomal dominante Vererbung mit einer hohen Penetranz und einer niedrigen Phänokopierate keine Kopplungsregion. Die wahrscheinlichste Erklärung dieser Diskrepanz ist, dass das eingesetzte Modell für diese Familie keine Gültigkeit hat. Deshalb stellten wir ein neues, vorsichtigeres Modell auf, dem die Überlegung zugrunde liegt, dass der Genotyp der Personen mit einer Dysgammaglobulinämie, sowie jener von jüngeren \"Gesunden\" unsicher ist. Um diese Unsicherheiten zu umgehen, wurde die Kopplungsanalyse mit einer limitierten Personenzahl, deren Phänotypisierung eine sehr hohe Sicherheit aufwies, wiederholt. Dadurch verlor die Familie allerdings an statistisch signifikanter Aussagekraft. Mit diesem neuen Modell konnte auf Chromosom 4 eine Kopplungsregion mit perfekter Segregation identifiziert werden. Dieser Kopplungsbereich erstreckt sich zwischen den Markern D4S3243 (88cM) und D4S2623 (114cM) und umspannt einen Bereich von etwa 30 Megabasen. Der für dieses Modell maximal mögliche LOD Wert von 2,7 wurde erreicht. In dieser Region sind zahlreiche Gene lokalisiert, wovon einige im Immunsystem eine Rolle spielen und durchaus für einen CVID-ähnlichen Phänotyp verantwortlich sein könnten (z.B. DAPP1/BAM32, BANK1, NFKB1). Das Gen wurde sequenziert, es konnten jedoch keine relevanten Mutationen nachgewiesen werden. Eine eingehende Kandidatengenevaluation und eine vollständige Aktualisierung der Phänotypisierung der zurückgestellten Individuen sind nun die nächsten Schritte.","abstract_html":"Das variable Immundefektsyndrom (Common Variable Immunodeficiency, CVID) ist die häufigste therapiebedürftige primäre Immundefizienz. Diese Diagnose wird bei einer heterogenen Gruppe von Individuen mit niedrigen Serumimmunglobulinkonzentrationen, defekter spezifischer Antikörperproduktion und einer gesteigerten Anfälligkeit für bakterielle Infektionen des Respirations- und des Gastrointestinaltrakts gestellt. Die meisten Erkrankungen treten sporadisch auf, allerdings zeigen auch 20-25% der CVID/IgAD Fälle eine familiäre Häufung, wobei in 77% der familiären Fälle eine autosomal dominante Übertragung zu beobachten ist. Bisher wurden lediglich Assoziationen und Kopplungen zur HLA Region auf Chromosom 6p beschrieben. 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Dieser Kopplungsbereich erstreckt sich zwischen den Markern D4S3243 (88cM) und D4S2623 (114cM) und umspannt einen Bereich von etwa 30 Megabasen. Der für dieses Modell maximal mögliche LOD Wert von 2,7 wurde erreicht. In dieser Region sind zahlreiche Gene lokalisiert, wovon einige im Immunsystem eine Rolle spielen und durchaus für einen CVID-ähnlichen Phänotyp verantwortlich sein könnten (z.B. DAPP1/BAM32, BANK1, NFKB1). Das Gen wurde sequenziert, es konnten jedoch keine relevanten Mutationen nachgewiesen werden. Eine eingehende Kandidatengenevaluation und eine vollständige Aktualisierung der Phänotypisierung der zurückgestellten Individuen sind nun die nächsten Schritte.","Common variable immunodeficiency (CVID) is the most common primary immunodeficiency requiering therapy. The diagnosis includes a heterogeneous group of individuals with low immunoglobulin concentrations, defect specific antibody production and an increased susceptibility to bacterial infections of the respiratory- and bowel tract. Most cases occur sporadic, though 20-25% of the CVID/IgAD cases cluster within families. 77% of the family cases show a autosomal dominant inheritance. So far, only association and linkage to the HLA region on chromosom 6 have been shown. This work describes a genom wide linkage analysis of a five generation family with CVID and dysgammaglobulinaemia with a autosomal dominant pattern of inheritance. Despite a promising power calculation, the family did not show a linkage region using a model with a low rate of phenocopy and high penetrance. Most likely the reason for this contradiction is, that the used model is not valid for this family. So we set up a new, more careful model, considering, that the genotype of individuals with dysgammaglobulinaemia and of the young and healthy is uncertain. To avoid this uncertainty, the linkage analysis was repeated with a limited number of individuals with a high security. Therefore, the family lost statistical power. With the new model, a region with perfect segregation could be identified on chromosom 4. This linkage region lies between the markers D4S3243 (88cM) and D4S2623 (114cM)and is about 30 megabases long. The maximum LOD score within this model of 2,7 could be achieved. There are many genes located within this region, some of them beeing involved in the immunosystem, which could be responsible for a CVID like phenotype (e.g. DAPP1/BAM32, BANK1, NFKB1). The Gen DAPP1/BAM32 was sequenced, but no relevant mutation could be shown. A detailed candidate gen evaluation and a complete update of the phenotyping of the skiped individuals will be the next steps."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Kopplungsanalyse zur Lokalisation des genetischen Defektes in einer Fünf-Generationen-Familie mit variablem Immundefektsyndrom (CVID)","Linkage analysis to locate the genetic defect in a five-generation family with common variable immunodeficiency (CVID)"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Peter, Hans-Hartmut"],"dc:creator":["Hubert, Anemone"],"dc:description.abstract":["Das variable Immundefektsyndrom (Common Variable Immunodeficiency, CVID) ist die häufigste therapiebedürftige primäre Immundefizienz. 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Trotz einer vorausgehenden vielversprechenden \"Power Calculation\" zeigte diese Familie mit dem angewandten Modell für eine autosomal dominante Vererbung mit einer hohen Penetranz und einer niedrigen Phänokopierate keine Kopplungsregion. Die wahrscheinlichste Erklärung dieser Diskrepanz ist, dass das eingesetzte Modell für diese Familie keine Gültigkeit hat. Deshalb stellten wir ein neues, vorsichtigeres Modell auf, dem die Überlegung zugrunde liegt, dass der Genotyp der Personen mit einer Dysgammaglobulinämie, sowie jener von jüngeren \"Gesunden\" unsicher ist. Um diese Unsicherheiten zu umgehen, wurde die Kopplungsanalyse mit einer limitierten Personenzahl, deren Phänotypisierung eine sehr hohe Sicherheit aufwies, wiederholt. Dadurch verlor die Familie allerdings an statistisch signifikanter Aussagekraft. Mit diesem neuen Modell konnte auf Chromosom 4 eine Kopplungsregion mit perfekter Segregation identifiziert werden. 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The diagnosis includes a heterogeneous group of individuals with low immunoglobulin concentrations, defect specific antibody production and an increased susceptibility to bacterial infections of the respiratory- and bowel tract. Most cases occur sporadic, though 20-25% of the CVID/IgAD cases cluster within families. 77% of the family cases show a autosomal dominant inheritance. So far, only association and linkage to the HLA region on chromosom 6 have been shown. This work describes a genom wide linkage analysis of a five generation family with CVID and dysgammaglobulinaemia with a autosomal dominant pattern of inheritance. Despite a promising power calculation, the family did not show a linkage region using a model with a low rate of phenocopy and high penetrance. Most likely the reason for this contradiction is, that the used model is not valid for this family. 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