ß-Cyclodextrin-haltige Filmüberzüge zur Dickdarm-spezifischen Wirkstoff-Freisetzung

Colon Targeting ist eine Methode für ein gezieltes Transportieren eines Wirkstoffs in den Dickdarm über den peroralen Weg. Ziele des Colon Targeting sind die Behandlung von lokalen Dickdarmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, kolorektales Karzinom) und die systemische Therapie mit Protein- oder Peptid-Arzneistoffen oder solchen, die im Dickdarm gut resorbiert werden können (z. B. Theophyllin). Die verschiedenen Annäherungsversuche an das Colon Targeting nutzen die physiologischen Gegebenheiten des Gastrointestinaltrakts aus. Der pH-kontrollierte Ansatz basiert auf dem relativ geringen pH-Unterschied zwischen dem letzten Teil des Dünndarms und dem Blinddarm (Caecum). Beim zeitkontrollierten Ansatz wird die einigermaßen konstante Dünndarmpassagezeit von 3 – 4 Stunden ausgenutzt. Der hohe peristaltische Druck des Dickdarms ist das Prinzip von druckkontrollierten Arzneiformen. Als verlässlichstes Konzept ist aber der bakteriell kontrollierte Ansatz. Im Caecum steigt im Vergleich zum Dünndarm die Bakterienzahl um mehrere Zehnerpotenzen an, so dass eine hohe Konzentration an bakteriellen Enzymen zum Abbau entsprechender Überzüge zur Verfügung steht. Vor allem Poly- oder Oligosaccharide sind für derartige Coatings geeignet. b-Cyclodextrin (b-CD) ist ein solches Oligosaccharid. Gegenstand dieser Arbeit war es, einen Überzug für feste Arzneiformen zu finden, der b-CD als bioabbaubaren Hilfsstoff enthält. <br>Der Abbau von gelöstem b-CD durch a-Amylasen unterschiedlichen Ursprungs wurde untersucht. Es wurde nachgewiesen, dass b-CD von a-Amylasen abgebaut werden kann, es von den Enzymen im Dünndarm wenig angegriffen wird und den Dickdarm unbeschadet erreichen kann. <br>b-CD wurde in Filmbildner (Eudragit® RS, Ethylcellulose) eingebettet. Zur Optimierung der Rezepturen wurden zunächst freie Filme mit verschiedenen Geräten hergestellt. Mit der Filmschleuder wurden Filme erhalten, die eine unzureichende b-CD-Beladung hatten. Da die Methode sehr zeitaufwändig war, wurde das Filmziehgerät zur weiteren Filmherstellung herangezogen. Mit ihm gelangen die Filme sehr gut, so dass eine Vielzahl von Rezepturen mit verschiedenen Zusätzen (Triethylcitrat und Dibutylsebacat als Weichmacher, Talkum, Quellmittel) hergestellt werden konnte. Die Dispersionen wurden weiterhin durch Hochdruckhomogenisation verbessert. Das Filmsprühgerät lieferte nur ungeeignete Filme. <br>Die Quellung der Filme wurde untersucht. Die bei steigendem Feststoffgehalt abnehmende Quellfähigkeit der Filme konnte mit Quellmittel (Natriumcarboxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, beide quervernetzt) wieder gesteigert werden. Auch die Weichmacher beeinflussten die Quellung. <br>Die Wirkstoffpermeation durch die Filme wurde in einer Franz’schen Permeationszelle bestimmt. Sie verlief abhängig vom Weichmacher unterschiedlich schnell. Die Permeation beschleunigte sich nach Enzymzugabe nicht, auf einen enzymatischen Abbau von b-CD konnte nicht geschlossen werden. <br>Die Rezepturen wurden in einer Wirbelschichtanlage auf Pellets aufgesprüht. Anschließend wurde bei Freisetzungsuntersuchungen gefunden, dass bei allen untersuchten Filmüberzügen die Freisetzung zu früh einsetzte. Wenn nach 3 Stunden Enzym zum Ansatz gegeben wurde, konnte keine Steigerung der Freisetzung erreicht werden. Ein Abbau des b-CD hat offensichtlich nicht stattgefunden. <br>Im Colon Mikroflora Test (Freisetzungstest mit Schweinecaecuminhalt) wurde die Freisetzung von Rhodamin B fluorimetrisch gemessen. Diese Detektionsmethode war aber offensichtlich nicht geeignet, so dass keine aussagekräftigen Ergebnisse angeführt werden können. Hier sollte eine andere Detektionsmethode gefunden werden.

Author dc:creator

• Böhm, Stefan

Contributors dc:contributor

• Schubert, Rolf

• Cyclodextrins
• Targeted drug delivery
• Colon
• Tablet / Coating

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