Die Rolle von Interferon-g bei der Tumorabwehr von B16GP33-Lungenmetastasen durch CD8 T-Lymphozyten

In verschieden Tiermodellen wurde gezeigt, daß CD8 T-Lymphozyten bei der Bekämpfung maligner Zellen eine wichtige Rolle spielen. Die Identifizierung von tumorassoziierten Anti-genen (TAA) bei Krebspatienten, die von CD8 T-Zellen erkannt werden, unterstreicht diese Beobachtung. CD8 T-Zellen alleine reichen jedoch meist nicht aus, um das unkontrollierte Wachstum der Tumorzellen zu stoppen. Es ist allerdings von besonderem Interesse, diese Zel-len gezielt gegen Tumoren aktivieren zu können. Um die Mechanismen, die einer solchen tu-morspezifischen CD8 T-Zellantwort zugrunde liegen, zu beeinflussen, ist es notwendig, sie zu verstehen. In der vorliegenden Arbeit wurde das B16GP33-Melanommodell verwendet, das es ermöglicht, den Ablauf einer derartigen Immunantwort genauer zu untersuchen. Dieser gering immunogene, in die Lunge metastasierende Tumor exprimiert das CD8 T-Zellrestringierte Epitop GP33 des Glykoproteins des Lymphozytären Choriomenigitis Virus als TAA. Dieses Antigen wird von T-Zellrezeptor transgenen (TCR-tg) CD8 T-Zellen spezifisch erkannt. Durch den adoptiven Transfer aktivierter TCR-tg T-Zellen kann die vollständige Regression von B16GP33-Lungenmetastasen erreicht werden, wobei der Erfolg der Behandlung entschei-dend von der Interferon-g (IFN-g) -Synthese des tumortragenden Tieres abhängt. <br>Um die Rolle von IFN-g bei der Tumoreliminierung zu verstehen, wurden die Lungen von B16GP33-Metastasentragenden IFN-g defizienten und -kompetenten Mäusen nach dem adopti-ven Transfer von aktivierten TCR-tg T-Zellen immunhistochemisch untersucht. Dabei stellte sich heraus, daß Metastasen von unbehandelten Tieren von wenigen hämatopoetischen Zellen infiltriert wurden. Zuvor transferierte IFN-g-kompetente TCR-tg CTL konnten nach vier Tagen in großer Zahl im Tumorgewebe dargestellt werden, wogegen lediglich eine schwache Infiltration von transferierten IFN-g-defizienten TCR-tg T-Lymphozyten nachweisbar war. Unabhängig von der IFN-g-Synthese der transferierten T-Zellen und des Empfängertieres stieg die Zahl von Makrophagen (CD11b+), Dendritische Zellen (CD11c+) und Granulozyten (Gr-1+) in den Metastasen nach einem Transfer um ein Vielfaches an. Anhand dieser Ergeb-nisse konnte kein direkter Zusammenhang zwischen der IFN-g Produktion des Empfängertie-res und der Infiltration hämatopoetischer Zellen im Tumor nachgewiesen werden. Dagegen stellte sich heraus, daß die transferierten TCR-tg CD8 T-Zellen durch ihre eigene IFN-g Synthese die Vaskularisation des Tumorgewebes inhibierten. <br>Zudem zeigte die durchflußzytometrische Analyse vom Blut der Empfängertiere, daß die transferierten, in vitro aktivierten IFN-g kompetenten TCR-tg T-Zellen nach ihrem Transfer in vivo proliferierten, wohingegen TCR-tg IFN-g defiziente T-Zellen nicht expandierten.

Author dc:creator

• Schwartzkopff, Johannes

Contributors dc:contributor

• Pircher, Hanspeter

• Angiogenese, Lunge
• tumor immunology
• CD8 T cell
• interferon gamma
• lung
• angiogenesis

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