{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:1096"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:1096","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Die Rolle von Interferon-g bei der Tumorabwehr von B16GP33-Lungenmetastasen durch CD8 T-Lymphozyten","abstract":"In verschieden Tiermodellen wurde gezeigt, daß CD8 T-Lymphozyten bei der Bekämpfung maligner Zellen eine wichtige Rolle spielen. Die Identifizierung von tumorassoziierten Anti-genen (TAA) bei Krebspatienten, die von CD8 T-Zellen erkannt werden, unterstreicht diese Beobachtung. CD8 T-Zellen alleine reichen jedoch meist nicht aus, um das unkontrollierte Wachstum der Tumorzellen zu stoppen. Es ist allerdings von besonderem Interesse, diese Zel-len gezielt gegen Tumoren aktivieren zu können. Um die Mechanismen, die einer solchen tu-morspezifischen CD8 T-Zellantwort zugrunde liegen, zu beeinflussen, ist es notwendig, sie zu verstehen. In der vorliegenden Arbeit wurde das B16GP33-Melanommodell verwendet, das es ermöglicht, den Ablauf einer derartigen Immunantwort genauer zu untersuchen. Dieser gering immunogene, in die Lunge metastasierende Tumor exprimiert das CD8 T-Zellrestringierte Epitop GP33 des Glykoproteins des Lymphozytären Choriomenigitis Virus als TAA. Dieses Antigen wird von T-Zellrezeptor transgenen (TCR-tg) CD8 T-Zellen spezifisch erkannt. Durch den adoptiven Transfer aktivierter TCR-tg T-Zellen kann die vollständige Regression von B16GP33-Lungenmetastasen erreicht werden, wobei der Erfolg der Behandlung entschei-dend von der Interferon-g (IFN-g) -Synthese des tumortragenden Tieres abhängt. <br>Um die Rolle von IFN-g bei der Tumoreliminierung zu verstehen, wurden die Lungen von B16GP33-Metastasentragenden IFN-g defizienten und -kompetenten Mäusen nach dem adopti-ven Transfer von aktivierten TCR-tg T-Zellen immunhistochemisch untersucht. Dabei stellte sich heraus, daß Metastasen von unbehandelten Tieren von wenigen hämatopoetischen Zellen infiltriert wurden. Zuvor transferierte IFN-g-kompetente TCR-tg CTL konnten nach vier Tagen in großer Zahl im Tumorgewebe dargestellt werden, wogegen lediglich eine schwache Infiltration von transferierten IFN-g-defizienten TCR-tg T-Lymphozyten nachweisbar war. Unabhängig von der IFN-g-Synthese der transferierten T-Zellen und des Empfängertieres stieg die Zahl von Makrophagen (CD11b+), Dendritische Zellen (CD11c+) und Granulozyten (Gr-1+) in den Metastasen nach einem Transfer um ein Vielfaches an. Anhand dieser Ergeb-nisse konnte kein direkter Zusammenhang zwischen der IFN-g Produktion des Empfängertie-res und der Infiltration hämatopoetischer Zellen im Tumor nachgewiesen werden. Dagegen stellte sich heraus, daß die transferierten TCR-tg CD8 T-Zellen durch ihre eigene IFN-g Synthese die Vaskularisation des Tumorgewebes inhibierten. <br>Zudem zeigte die durchflußzytometrische Analyse vom Blut der Empfängertiere, daß die transferierten, in vitro aktivierten IFN-g kompetenten TCR-tg T-Zellen nach ihrem Transfer in vivo proliferierten, wohingegen TCR-tg IFN-g defiziente T-Zellen nicht expandierten.","abstract_html":"In verschieden Tiermodellen wurde gezeigt, daß CD8 T-Lymphozyten bei der Bekämpfung maligner Zellen eine wichtige Rolle spielen. Die Identifizierung von tumorassoziierten Anti-genen (TAA) bei Krebspatienten, die von CD8 T-Zellen erkannt werden, unterstreicht diese Beobachtung. CD8 T-Zellen alleine reichen jedoch meist nicht aus, um das unkontrollierte Wachstum der Tumorzellen zu stoppen. Es ist allerdings von besonderem Interesse, diese Zel-len gezielt gegen Tumoren aktivieren zu können. Um die Mechanismen, die einer solchen tu-morspezifischen CD8 T-Zellantwort zugrunde liegen, zu beeinflussen, ist es notwendig, sie zu verstehen. In der vorliegenden Arbeit wurde das B16GP33-Melanommodell verwendet, das es ermöglicht, den Ablauf einer derartigen Immunantwort genauer zu untersuchen. Dieser gering immunogene, in die Lunge metastasierende Tumor exprimiert das CD8 T-Zellrestringierte Epitop GP33 des Glykoproteins des Lymphozytären Choriomenigitis Virus als TAA. Dieses Antigen wird von T-Zellrezeptor transgenen (TCR-tg) CD8 T-Zellen spezifisch erkannt. 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A number of tu-mor associated antigens (TAA) and their corresponding TAA-specific CD8 T cell have been described in the past few years in cancer patients. This illustrates the importance of this con-cept in immune surveillance against tumors. Since CD8 T cells alone are not sufficient to pre-vent tumor growth it is of interest to examine the involvement of other immune cells in CD8 T cell mediated immunity. The B16GP33-melanoma tumor model was chosen to study this question. This low immunogenic tumor expresses the glycoprotein epitope amino acid 33-41 (GP33) of the lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) as a model antigen, which is re-cognized by GP33-specific T cell receptor transgenic (TCR-tg) T cells. Adoptive transfer of in vitro activated TCR-tg T cells leads to complete eradication of B16GP33-lungmetastases, an effect that depends on the IFN-g production of the tumor-bearing mouse. <br>To further investigate the role of this cytokine in the CD8 T cell mediated immune response against B16GP33-metastases immunohistology of sections from lungs of tumor bearing wild type and IFN-g-deficient mice was performed. Without adoptive transfer neither T nor B cells were found in the tumors but a slight infiltration of haematopoetic cells was observed. After adoptive transfer large numbers of TCR-tg T cells were found in the metastases. In contrast only few IFN-g deficient TCR-tg T cells infiltrated the tumors. Independent of their IFN-g production both types TCR-tg cells led to an increase of tumor infiltrating macrophages (CD11b+), dendritic cells (CD11c+) or granulocytes (Gr-1+) cells respectively. A correlation between IFN-g production of the tumor bearing mouse and the infiltrating haematopoetic cells was not observed. However IFN-g production of the transferred TCR-tg cells appeared to inhibit angiogenesis in the tumor. <br>In addition IFN-g of the transferred T cells was crucial for their proliferation in vivo after an adoptive transfer."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Die Rolle von Interferon-g bei der Tumorabwehr von B16GP33-Lungenmetastasen durch CD8 T-Lymphozyten","The role of interferon gamma during CD8 T cell mediated clearance of B16GP33-lung metastases"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Pircher, Hanspeter"],"dc:creator":["Schwartzkopff, Johannes"],"dc:description.abstract":["In verschieden Tiermodellen wurde gezeigt, daß CD8 T-Lymphozyten bei der Bekämpfung maligner Zellen eine wichtige Rolle spielen. 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A number of tu-mor associated antigens (TAA) and their corresponding TAA-specific CD8 T cell have been described in the past few years in cancer patients. This illustrates the importance of this con-cept in immune surveillance against tumors. Since CD8 T cells alone are not sufficient to pre-vent tumor growth it is of interest to examine the involvement of other immune cells in CD8 T cell mediated immunity. The B16GP33-melanoma tumor model was chosen to study this question. This low immunogenic tumor expresses the glycoprotein epitope amino acid 33-41 (GP33) of the lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) as a model antigen, which is re-cognized by GP33-specific T cell receptor transgenic (TCR-tg) T cells. 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