Effects of carnosine in experimental models of neuroinflammation: focus on human microglia [Effetti della carnosina in modelli sperimentali di neuroinfiammazione: focus sulla microglia umana]

La microglia, le cellule immunitarie del cervello, sono essenziali per lo sviluppo del cervello, la plasticità sinaptica e la neurogenesi, essendo responsabili del mantenimento dell'equilibrio eliminando proteine mal ripiegate e cellule morte. La perdita dello stato omeostatico della microglia è stata collegata allo sviluppo di numerose malattie sistemiche e neurodegenerative, tra cui il diabete di tipo 2 e la malattia di Alzheimer (AD). Nell'AD, la microglia diventa iperattiva, innescando stress ossidativo e infiammazione, che accelerano la neurodegenerazione. Questo stato pro-infiammatorio, insieme a uno squilibrio del metabolismo energetico, è stato osservato nelle fasi iniziali del declino cognitivo e nei pazienti depressi, evidenziando come la disfunzione della microglia e le alterazioni molecolari correlate rappresentino fattori chiave nella progressione delle malattie, quindi obiettivi farmacologici che meritano attenzione. La carnosina è un dipeptide endogeno composto da β-alanina e L-istidina, presente in alti livelli nei tessuti eccitabili come muscoli e cervello. Possiede un meccanismo d'azione multimodale ben consolidato che include proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e antiaggreganti. La carnosina ha anche mostrato la capacità di modulare il metabolismo energetico cellulare. Per queste ragioni la carnosina è stata considerata un potenziale strumento terapeutico per condizioni di malattia multifattoriali come depressione e AD. Poiché non è mai stata studiata, il primo obiettivo della presente tesi è stato quello di studiare gli effetti della carnosina di per sé sulle cellule microgliali umane (HMC3), in termini di cambiamenti nella vitalità cellulare, espressione di marcatori di infiammazione e stress ossidativo e metabolismo energetico. Il passo successivo è stato quello di studiare il potenziale terapeutico della carnosina in due diversi modelli sperimentali in vitro di neuroinfiammazione costituiti da HMC3 sfidato con una combinazione di lipopolisaccaride (LPS) + ATP o oligomeri beta-amiloide (Aβ). Quando utilizzata da sola sulle cellule microgliali umane HMC3, la carnosina, alla concentrazione più elevata (20 mM), ha ridotto significativamente la vitalità cellulare, aumentando anche i livelli di espressione genica dell'interleuchina-6 e diminuendo quelli dell'eme ossigenasi 1, mentre non si sono verificati effetti dannosi a una concentrazione di 10 mM o inferiore. In particolare, la carnosina, alla concentrazione non tossica più elevata di 10 mM, ha migliorato il metabolismo energetico cellulare aumentando il rapporto ATP/ADP e il potenziale di carica energetica (ECP). Per questo motivo, 10 mM sono stati selezionati come concentrazione da testare nei nostri modelli indotti da neuroinfiammazione. Nelle cellule HMC3 trattate con LPS + ATP, la carnosina ha prevenuto la morte cellulare innescata dalla combinazione di stimoli infiammatori e questa attività protettiva è stata parallela alla riduzione dello stress ossidativo, come indicato dai livelli ridotti di specie reattive dell'ossigeno intracellulare (ROS), nitrito e nitrato, ripristinando simultaneamente i livelli ridotti di glutatione (GSH). L'effetto protettivo della carnosina è stato anche collegato alla sua capacità di ripristinare il metabolismo energetico cellulare, dimostrato dalla sua regolazione positiva di trifosfati ad alta energia, coenzimi nicotinici e derivati UDP. Il trattamento con carnosina ha dimostrato di essere benefico nelle stesse cellule stimolate con oligomeri Aβ, riducendo i livelli intracellulari di ROS, ossido nitrico e ossipurine, ripristinando anche i livelli intracellulari di GSH. La carnosina ha anche svolto un ruolo chiave nel preservare il metabolismo energetico mitocondriale nella microglia, come dimostrato dalla sua capacità di ripristinare fosfati ad alta energia, come ATP, il rapporto di coenzimi nicotinici e derivati UDP. I risultati riportati in questa tesi rafforzano l'importanza del meccanismo d'azione multimodale della carnosina nell'esercitare la neuroprotezione rendendola un promettente candidato terapeutico per malattie multifattoriali come depressione e AD.

Grantor dc:publisher

Università degli studi di Catania

Year dc:date

2025

Author dc:creator

• PRIVITERA, ANNA

Contributors dc:contributor

• DRAGO, Filippo

• Carnosine
• Human microglia
• Inflammation
• Oxidative stre
• Energy metabolism
• Depression
• Microfluidic
• Neurodegeneration
• Alzheimer's disease
• Carnosina
• Microglia umana
• Infiammazione
• Stress ossidativo
• Metabolismo energetico
• Depressione
• Microfluidica
• Neurodegenerazione
• Malattia di Alzheimer

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/openAccess
• license:NON PUBBLICO - Accesso privato/ristretto
• license uri:iris.PRI01

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/20.500.11769/690717

OAI identifier oai:identifier

oai:www.iris.unict.it:20.500.11769/690717