DNA methylation in the predisposition, expression and abstinence of cocaine addiction

Ravimsõltuvus on ajuhaigus, milles psühhoaktiivne aine kutsub esile füüsilisi, psüühilisi häireid, sotsiaalse toimimise puudujääki ja töövõimekuse halvenemist. Haigus kujuneb välja aegamööda, tekitades püsivaid neurobioloogilisi muutusi, mis võivad kesta ka pärast sõltuvust tekitavate ainete kasutamise lõpetamist. Korduv psühhostimulaatori (kokaiini) manustamine põhjustab katseloomadel võimendunud käitumisvastuse (käitumusliku sensitisatsiooni), mis modelleerib sõltuvuskäitumist ja kokaiini psühhootilisi komplikatsioone inimesel. Sõltuvuse väljakujunemise riskitegur on varajases elueas kogetud stress. Psühhostimulaatorid põhjustavad muutusi geeniekspressioonis, mõjutades omakorda närviraku ülesehitust, närviimpulsi ülekannet ja närviringide toimimist. DNA metülatsioon on mehhanism rakus, mis vahendab geeniekspressiooni muutusi vastusena keskkonna- ja arengumõjuritele. DNA metüleerimist viivad läbi ensüümid DNA metüültransferaasid (DNMT). Käesoleva doktoritöö eesmärk oli uurida, katseloomade käitumise ja molekulaarsel tasemel, kas kokaiini poolt põhjustatud DNA metülatsiooni muutused võivad olla ravimsõltuvuse tundlikkuse, sõltuvuse avaldumise ja võõrutuse üheks mehhanismiks. Samuti oli doktoritöö eesmärgiks hinnata, kas stress mõjutab DNA metülatsiooni protsesse ajus. Töö tulemused näitasid, et varajase eluea stress suurendab DNMTde ekspressiooni ja ensüümiaktiivsust rottide ajus glükokortikoidi retseptori rakusisese signaalraja kaudu, mis võib viia püsivate geeniekspressiooni muutusteni ja kokaiini tundlikkuse suurenemiseni. Samuti leidsime, et korduva kokaiini manustamine hiirtele suurendab DNMTde ensüümiaktiivsust käitumusliku sensitisatsiooni väljendumis- ja abstinentsifaasis ning osad kokaiinist tingitud DNMTde muutused aju naalduvas tuumas on sarnased muutustele katseloomade leukotsüütides. Dnmt3a geeni vähendamine ajus põhjustas suuremat käitumuslikku sensitisatsiooni selle väljaarenemise, kuid mitte võõrutuse vältel, seega Dnmt3a geenil on oluline roll sõltuvuse väljakujunemise ajal. DNA metülatsioon võib olla oluline sõltuvuse arengus ja võõrutusfaasis säilitamaks muutusi geeniekspressioonis. DNMT aktiivsus võib olla kandidaat kokaiini tarbimise määramisel pärast aine metaboliseerimist.

Author

• Urb, Mari

• animal experiments
• cocaine
• substance abuse
• drug dependence
• DNA methylation
• gene expression

Identifier

hdl:10062/68496

OAI identifier oai:identifier

oai:dspace.ut.ee:10062/68496