The importance of DNA binding and DNA breaks for AIRE-mediated transcriptional activation

Kuigi geenide kogum on kõikides organismi rakkudes ühesugused, sõltub geenide avaldumine raku vajadustest ja rakuvälistest signaalidest. Üks huvitav erand on tüümuse ehk harknäärme säsi epiteelirakud, mis ekspresseerivad palju rohkem geene kui nende füsioloogiline programm nõuab. Niisugust laiaulatuslikku geeniekspressiooni nimetatakse avatuks geeniekspressiooniks ning suures osas vastutab selle eest AIRE (autoimmuunsuse regulaator) valk. Tüümus on primaarne lümfoidorgan, kus immuunsüsteemi T-rakud läbivad mitmed küpsemisetapid enne vereringesse väljumist. Paljude geenide avaldumine tüümuses viib nende produktide esitamiseni tüümuse epiteelirakkude poolt küpsevatele T-rakkudele. Juhul kui T-rakk on võimeline neid geeniprodukte ehk oma keha komponente ära tundma, suunatakse ta programmeeritud surmale, sel viisil vältides hilisemaid autoimmuunreaktsioone. Nagu võib ennustada, on AIRE defektide puhul avatud geeniekspressioon häiritud, mistõttu autoreaktiivsed T-rakud pääsevad verre ning ründavad oma keha kudesid, põhjustades haruldast autoimmuunhaigust. Antud doktoritöö eesmärk oli välja selgitada molekulaarseid mehhanisme, kuidas AIRE reguleerib geenide avaldumist. Leidsime, et AIRE suudab aktiveerida transkriptsiooni plasmiididelt, kus puuduvad olulised geenielemendid (promootor, intron, polüadenüleerimissignaal). Lisaks näitasime, et AIRE seondub tugevasti plasmiidse DNA-ga ning ei vaja selleks seondumiseks teisi valke. Tegime ka kindlaks, et AIRE interakteerub DNA parandamisprotsessides osalevate valkudega ning näitasime, et topoisomeraaside inhibiitorid, mis soodustavad DNA katkete teket, suurendavad AIRE poolt vahendatud transkriptsioonilist aktiivsust märkimisväärselt. Kokkuvõttes täiendavad meie tulemused varasemalt publitseerituid töid ja näitavad, et AIRE on unikaalsete omadustega transkriptsiooni regulaator, mis võimendab geenide avaldumist mittekonventsionaalsel moel.

Author

• Maslovskaja, Julia

• autoimmunity
• autoantigens
• thymus
• transcription activity
• gene expression
• gene regulation
• DNA binding
• molecular mechanisms
• autoimmune diseases

Identifier

hdl:10062/66767

OAI identifier oai:identifier

oai:dspace.ut.ee:10062/66767