University of Tartu
In-depth analysis of factors affecting variability in thiopurine methyltransferase activity
Abstract
Ravimite vähene efektiivsus ja kahjustavad kõrvaltoimed on üks farmakoteraapia oluline probleem. Farmakogenoomika on saamas personaalmeditsiini oluliseks osaks, mille eesmärk on aidata arstil määrata patsiendile ravim või ravimidoos vastavalt tema individuaalsele geneetilisele profiilile. Tiopuriinmetüültransferaas (TPMT) on ensüüm, mis inaktiveerib lapseea leukeemia ja autoimmuunhaiguste ravis ning siirdamisjärgse äratõukereaktsiooni vältimiseks kasutatavaid tiopuriinravimeid. Uuringutest on selgunud, et TPMT aktiivsuse alusel võib inimesed jagada kolme rühma; ~0,3% indiviididest omab väga madalat ensüümi aktiivsust, ligikaudu 11%-l on ensüümi aktiivsus osaliselt vähenenud (nn keskmine) ja 89%-l on ensüümi aktiivsus normaalne. Seega teoreetiliselt on umbes 11% patsientidest ohustatud kõrvaltoimete tekkest tiopuriinravimite standarddooside kasutamisel. Hoolimata mitmetest teadaolevatest TPMT ensüümi aktiivsust vähendavatest TPMT geeni variantidest, on kliinilises praktikas suureks probleemiks TPMT genotüübi-fenotüübi erinevused, eriti nn keskmise ensüümi aktiivsusega indiviidide seas – vähenenud ensüümi aktiivsusega inimesed omavad normaalset TPMT genotüüpi ja vastupidi. See fakt annab alust oletada, et lisaks teadaolevatele TPMT geenivariantidele on veel faktoreid, mis ensüümi aktiivsust mõjutavad. Antud töö kirjeldab TPMT genotüübi-fenotüübi uuringut, mille käigus analüüsiti hetkel teadaolevate TPMT geeni markerite seost ensüümi aktiivsusega ning otsiti uusi, nii mitte-geneetilisi kui ka geneetilisi biomarkereid. Töö tulemusena tuvastasime uue mitte-geneetilise biomarkeri (SAM), mis mõjutab TPMT aktiivsust. Edasised kinnitavad uuringud on olulised selle juurutamiseks kliinilisse kasutusse. Samas, me ei leidnud uusi geneetilisi markereid ja ei kinnitunud teaduskirjanduses varem avaldatud geneetiliste markerite seos (peale TPMT geeni) TPMT ensüümi aktiivsusega. Hetkeseisuga ei ole võimalik kliinilises praktikas kasutada TPMT ensüümi aktiivsuse ja ravimvastuse ennustamiseks ainult TPMT genotüüpi. Hoolimata juhenditest geneetiliste markerite kasutamise ja tulemuste tõlgendamise kohta, tuleb arstidel jälgida patsiendi ravi kulgu kasutuses olevate raviskeemide alusel.
Author and committee
dc:creator, dc:contributor.*- Author
-
- Tamm, Riin
Subjects
dc:subject × 16Identifiers
dc:identifier.*- Identifier
- hdl:10062/56303
- OAI identifier oai:identifier
- oai:dspace.ut.ee:10062/56303