THERANOSTIC PLATINUM-BASED COMPLEXES FOR GLIOBLASTOMA TREATMENT AND EVALUATION OF THEIR LOADING AND RELEASE FOR DRUG DELIVERY

Il glioblastoma multiforme (GBM), il tumore al seno triplo negativo (TNBC) e l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) appartengono ad una categoria di tumori conosciuta come tumori orfani. I tumori orfani sono estremamente rari, rappresentano meno dell’1% del numero totale di tumori umani, in quanto colpiscono circa una persona su 1500/2500 individui. Proprio a causa di questa rarità, le aziende farmaceutiche spesso non hanno sufficienti incentivi volti alla ricerca di nuovi farmaci perché includerebbero costi troppo elevati e un numero limitato di pazienti che ne gioverebbero. Per questo motivo, molti tumori orfani sono tutt’ora privi di trattamenti efficaci. GBM, TNBC e PDAC sono tumori molto aggressivi e, nonostante trattamenti chirurgici e farmacologici, la sopravvivenza a cinque anni è molto bassa. La procedura standard di terapia prevede la resezione chirurgica, la chemioterapia, sia utilizzata pre-intervento chirurgico che post-intervento per TNBC e PDAC, la radioterapia e infine le cure palliative, a seconda dello stadio della malattia. Per superare la mancanza di trattamenti efficaci contro questi tumori, lo scopo della mia ricerca di dottorato è stato studiare e sintetizzare nuove serie di complessi di platino che possedessero una migliore attività farmacologica, ma anche migliori proprietà chimico-fisiche, come ad esempio una migliore solubilità del composto. Sono state inoltre introdotte delle modifiche strutturali tali da poter permettere l’utilizzo di questi nuovi complessi come agenti teranostici per una terapia più mirata e personalizzata. Tra tutte le strategie possibili, partendo dalla struttura base del complesso conosciuto come Pt-8AQ e precedentemente pubblicato, ci siamo focalizzati su tre principali approcci che hanno portato a risultati promettenti: i) Modifiche alla struttura del complesso: abbiamo modificato il cosiddetto “carrier ligand”, l’8-amminochinolina, aggiungendo un atomo di fluoro in diverse posizioni dell’anello per migliorare la solubilità del complesso e quindi la sua biodisponibilità. I nuovi complessi così formati risultano migliori per quanto riguarda il crosslinking con il DNA e possiedono anche una promettente attività antiproliferativa, comparabile o addirittura superiore a quella del cisplatino. ii) Modifiche alla farmacocinetica del complesso: sono state selezionate due molecole di-ossigenate, l’alizarina e la curcumina, come “leaving groups”. Entrambe queste molecole sono state scelte sia per le loro attività biologiche intrinseche, sia per la loro capacità di assorbire ed emettere la luce UV in modo da poter sintetizzare composti teranostici. L’aggiunta di queste nuove molecole ha portato ad una maggiore selettività dei complessi e una maggiore modulazione della loro attività, agendo come agenti protettori nei confronti del centro metallico e portando quindi ad avere minore reattività e minori effetti collaterali. iii) L’utilizzo di un “ancillary ligand” a base imidazolica per ottenere dei complessi cationici che permettano una maggiore biodisponibilità e un maggiore assorbimento e un migliore uptake da parte delle cellule grazie alla possibilità di sfruttare il riconoscimento e l’internalizzazione da parte dei Trasportatori di Cationi Organici (OCTs). Inoltre, è stata adottata anche una strategia combinata in cui, a questi complessi cationici a base imidazolica è stato aggiunto un noto fluoroforo, il BODIPY, che potrebbe permettere di visualizzare e seguire il complesso all’interno del corpo e a livello cellulare. I test biologici hanno dimostrato che l’aggiunta di questo fluoroforo porta ad ottenere un complesso che può effettivamente essere utilizzato come agente teranostico e che può essere utile per studiare il vero meccanismo d’azione della molecola, senza modificare l’attività biologica del corrispondente complesso cationico di partenza. Tutti i complessi sintetizzati sono e saranno inoltre valutati per la loro capacità di essere caricati su cellule stromali mesenchimali (MSCs), le quali tendono a localizzarsi selettivamente nel microambiente tumorale, rilasciando in situ il farmaco veicolato. In tal modo, l’agente antitumorale può esercitare la propria attività direttamente sulla massa neoplastica, riducendo al minimo gli effetti collaterali sistemici. In conclusione, i risultati ottenuti supportano l’ipotesi che una progettazione razionale dei leganti e l’impiego di funzionalizzazioni mirate possano condurre allo sviluppo di una nuova generazione di complessi di platino(II) caratterizzati da una maggiore efficacia, selettività e da un maggiore potenziale diagnostico.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2026

Author dc:creator

• COFFETTI, GIULIA

Contributors dc:contributor

• supervisor: I. Rimoldi ; co-supervisor: G. Facchetti
• L. De Cola ; coordinator: G. Vistoli
• G. Coffetti
• RIMOLDI, ISABELLA SILVIA
• VISTOLI, GIULIO

• Platinum complexe
• Orphan tumor
• Glioblastoma
• Triple negative breast cancer
• Pancreatic adenocarcinoma
• Curcumin
• Alizarin
• Imidazole
• BODIPY
• Cationic platinum complexes
• Settore CHEM-03/A - Chimica generale e inorganica
• Settore BIOS-10/A - Biologia cellulare e applicata
• Settore BIOS-13/A - Istologia ed embriologia umana
• Settore MEDS-03/A - Microbiologia e microbiologia clinica

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
• license:Creative commons
• license uri:http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/2434/1210384

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1210384