IMMUNOMODULATORY ACTIVITY OF TAMOXIFEN AND RALOXIFENE IN MACROPHAGES: IMPLICATIONS FOR HOST-DIRECTED THERAPIES IN INFECTIOUS DISEASES

Tamoxifene (TAM) e raloxifene (RAL) sono modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERMs), ampiamente prescritti per il trattamento di patologie dipendenti dal recettore degli estrogeni α (ERα), come il tumore al seno ERα-positivo e l’osteoporosi. Recentemente, questi farmaci hanno suscitato interesse per la loro inaspettata efficacia anti-infettiva contro un ampio spettro di patogeni. I meccanismi molecolari alla base di tale effetto rimangono ancora poco chiari. L’ampio spettro d’azione dei SERMs suggerisce il coinvolgimento di un sistema protettivo più generale e proprio dell’ospite, quale l’immunità innata. In questo contesto, i macrofagi sono cellule immunitarie innate che svolgono un ruolo chiave nella lotta contro le infezioni. È interessante sottolineare che alcuni studi dimostrano l’efficacia di TAM e RAL contro infezioni intracellulari date da patogeni in grado di sopravvivere all’interno dei macrofagi. Tuttavia, nonostante la loro rilevanza clinica, gli effetti dei SERMs sulle cellule immunitarie sono stati finora scarsamente indagati. Questo progetto ha avuto l’obiettivo di studiare i meccanismi molecolari alla base dell’attività di TAM e RAL nei macrofagi e di valutarne il potenziale terapeutico nelle malattie infettive. I miei risultati dimostrano che RAL agisce attraverso un duplice meccanismo, che comprende da un lato l’antagonismo del recettore ERα e dall’altro l’attivazione di mediatori off-target, ovvero indipendenti da ERα, suggerendo un meccanismo d’azione simile a quello di TAM. Entrambi i farmaci regolano l’espressione di geni legati all’attivazione immunitaria in diverse popolazioni di macrofagi, inducendo risposte sia conservate che specifiche. A livello molecolare, TAM e RAL interferiscono con le funzioni lisosomiali e il metabolismo del colesterolo, in particolare attraverso l’inibizione del complesso AEBS, attivando così vie di segnalazione a valle come il pathway PI3K/NRF2, la catepsina B e l’inflammasoma NLRP3. Questi effetti contribuiscono a potenziare la risposta infiammatoria primaria dei macrofagi in seguito alla stimolazione dei recettori Toll-like (TLR), aumentando la produzione delle citochine pro-infiammatorie IL1β e TNFα, e al contempo inibendo l’espressione di IL6, una citochina associata a infiammazioni croniche e dannose. Tali effetti immunomodulatori sono stati osservati sia nei macrofagi maschili che femminili. Nel complesso, questo lavoro rivela un meccanismo molecolare e un’attività immunomodulante di TAM e RAL nei macrofagi finora non ancora descritti, che sostengono il riposizionamento dell’utilizzo di questi farmaci come modulatori dell’immunità innata e aprono la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per il trattamento di malattie infettive, in particolare mediate da patogeni intracellulari o resistenti alle terapie classiche.

Grantor dc:publisher

Università degli Studi di Milano

Year dc:date

2026

Author dc:creator

• SFOGLIARINI, CHIARA

Contributors dc:contributor

• tutor: E. Vegeto; co-tutor: S. Della Torre; coordinatore: G. Vistoli
• C. Sfogliarini
• VEGETO, ELISABETTA
• VISTOLI, GIULIO

• tamoxifen
• raloxifene
• SERM
• macrophage
• infection
• drug repurposing
• Settore BIOS-11/A - Farmacologia

Statement dc:rights

• info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
• license:Creative commons
• license uri:http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/

Language dc:language

eng

Handle dc:identifier

https://hdl.handle.net/2434/1205431

OAI identifier oai:identifier

oai:air.unimi.it:2434/1205431