Rasa3 controls turnover of endothelial cell adhesion and vascular lumen integrity by a Rap1-dependent mechanism

Rasa3 est une protéine activatrice des small GTPases et fait partie de la famille GAP1 qui cible Ras et Rap1. Bien que l’inactivation catalytique ou la délétion de Rasa3 en souris résulte en de nombreuses hémorragies et à la létalité embryonnaire, la fonction biologique sous-jacente à ces défauts reste inconnue. Ici, via une combinaison d’approche in vivo en souris et zebrafish et in vitro en HUVECs, nous avons identifié un rôle clé de Rasa3 dans le développement vasculaire. L’ablation spécifique de Rasa3 dans les cellules endothéliales de la souris récapitule complétement le phénotype observé chez les souris Rasa3-/-. Des défauts de lumenisation ont été mis en évidence chez les souris où Rasa3 est spécifiquement inactivée dans la lignée endothéliale ainsi que dans le zébrafish via l’utilisation d’un morpholino. In vitro en HUVECs, la déplétion de Rasa3 augmente l’activation de l’intégrine β1, l’adhésion des cellules à la matrice extracellulaire entrainant une diminution de la migration cellulaire et unblocage de la tubulogenèse. Durant la migration, les cellules déplétées pour Rasa3 exhibent des adhésions plus larges et plus matures résultant d’une perturbation des processus d’assemblage et de désassemblage entrainant une augmentation de leur durée de vie. Ces défauts sont dus à une hyperactivation de Rap1 et à un blocage dans la signalisation FAK/Src. De plus, la déplétion de Rasa3 augmente la stabilité des jonctions cellule-cellule résultant en une diminution de la perméabilité. Finalement, des défauts d’adhésion et d’étalement des péricytes (cellules impliquées dans les interactions hétérotypic avec les cellules endothéliales) ont été observés in vivo en souris et in vitro en HUVECs. L’ensemble de ces résultats indique que Rasa3 est un régulateur critique de Rap1 dans les cellules endothéliales en régulant les propriétés d’adhésion et la maintenance de l’intégrité du lumen.

Grantor dc:publisher

ULiège - Université de Liège

Year dc:date

2018

Author dc:creator

• Orban, Tanguy

• Rasa3
• Angiogenesis
• Small GTPases
• Life sciences
• Biochemistry, biophysics & molecular biology
• Sciences du vivant
• Biochimie, biophysique & biologie moléculaire

Statement dc:rights

• open access
• info:eu-repo/semantics/openAccess

Licence

• http://purl.org/coar/access_right/c_abf2

Language dc:language

en

Identifier

info:hdl:2268/228907

OAI identifier oai:identifier

oai:orbi.ulg.ac.be:2268/228907