Differenzielle Regulation und prognostische Bedeutung von zellzyklusassoziierten Regulatoren der G1- und G2-Phase in Abhängigkeit von der anatomischen Lokalisation in Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)

ZIEL: Gastrointestinale Stromatumore (GIST) zählen zu den häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes (70%). GIST aus dem Magen weisen grundsätzlich einen besseren klinischen Verlauf auf als GIST aus dem Dünn- oder Dickdarm gleicher Größe und gleicher mitotischer Aktivität. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob der unterschiedliche klinische Verlauf von verschieden lokalisierten GIST aus einer differenziellen anatomischen Regulation von zellzyklusassoziierten Proteinen resultiert. Des Weiteren sollte untersucht werden, ob von der Höhe der Proteinexpression im Vergleich zum Follow-up eine mögliche prognostische Bedeutung für GIST abgeleitet werden könnte. MATERIAL & METHODEN: Es wurden 148 primär operativ versorgte GIST mittels Tissue-Microarray-Technologie und immnhistochemischer Untersuchungsverfahren analysiert. Die quantitativen Proteinexpressionen von den G1-Phase-Proteinen E2F1 und Cyclin D1, sowie von den G2-Phase-Proteinen Cyclin A2 und Cyclin B1 und dem Transkriptionsfaktor Myc wurden in Abhängigkeit von den klinisch-pathologischen Parametern Lokalisation, Morphologie, Tumorgröße, Mitosenanzahl und Mutationsstatus untersucht. ERGEBNISSE: Lokalisationsabhängig zeigten sich zwei verschiedene Expressionsmuster unter den fünf Proteinen: Die frühen Proliferationsproteine E2F1 und tendenziell auch Cyclin D1 wiesen jeweils eine höhere Expression in KIT-mutierten GIST aus dem Magen und aus dem Dickdarm auf als in KIT-mutierten GIST aus dem Dünndarm. Die Expressionen von den späten Proliferationsproteinen Cyclin A2 und Cyclin B1, sowie von Myc verhielten sich genau gegensätzlich und zeigten eine deutlich höhere Expression in KIT-mutierten GIST aus dem Dünndarm als die GIST aus dem Magen. Die E2F1-Expression hatte im Gesamtkollektiv einen signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie Überleben nach der Operation. Unter Berücksichtigung der anatomischen Lokalisation der GIST zeigte sich jedoch, dass die E2F1-Expression lediglich in KIT-mutierten GIST aus dem Dünn- und Dickdarm als signifikanter Prognosemarker fungieren könnte; eine ungleiche E2F1-Expression in KIT-mutierten GIST aus dem Magen führte nicht zu einem Unterschied hinsichtlich des klinischen Verlaufs. Cyclin D1 und Myc ließen keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der Höhe ihrer Expression und der Länge des progressionsfreien Überlebens im Gesamtkollektiv erkennen. Hingegen hatte sowohl die Expression von Cyclin A2, als auch die von Cyclin B1 einen signifikanten Einfluss auf den klinischen Verlauf. SCHLUSSFOLGERUNG: Die lokalisationsabhängig unterschiedlichen Expressionsmuster lassen vermuten, dass es sich um zwei unterschiedliche Aktivierungswege in KIT-mutierten GIST aus dem Magen und Dünndarm handeln könnte: die Aktivierung im Magen könnte vorrangig durch die G1-Phase-Proteine Cyclin D1 und E2F1 geschehen, während im Dünndarm maßgeblich Myc und die S-/G2-Phase-Proteine Cyclin A2 und Cyclin B1 für die Zellzyklusprogression von Bedeutung sind. Andererseits führen die Ergebnisse zusammen mit dem Follow-up auch zu der Hypothese, dass E2F1 mit seiner deutlich höheren Expression in KIT-mutierten GIST im Magen dort vornehmlich Apoptose statt Proliferation auslösen und dies zum klinisch besseren Verlauf der GIST aus dem Magen beitragen könnte. Als Prognosemarker scheinen E2F1, Cyclin A2 und Cyclin B1 nützliche Parameter darzustellen um das klinische Verhalten der GIST einzuschätzen, wenngleich die Rolle von E2F1 in KIT-mutierten GIST aus dem Magen näherer Untersuchungen bedarf. Cyclin D1 und Myc scheinen weniger günstige Prognosemarker zu sein. Dennoch ist zu vermuten, dass Myc im Zellzyklus der GIST aus dem Dünndarm eine bedeutende Stellung einnimmt.

Author dc:creator

• Cortis, Judith

Contributors dc:contributor

• Haller, Florian PD Dr.
• Armbrust, Thomas PD Dr.
• Virsik-Köpp, Patricia Prof. Dr.

• 610 Medizin, Gesundheit
• Medicine
• GIST
• KIT PDGFRA
• E2F1
• Cyclin D1
• Cylin A2
• Cyclin B1
• Myc
• cyclin A2
• 44.47
• 44.81
• 44.87
• MED 391: Pathologie {Medizin}

Licence

• https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/

Language dc:language

ger

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-843
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2605-5
webdoc-2605
637217837

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-AFCC-7