Die Expression von High Mobility Group Box 1 (HMGB1) und dessen Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) als Pathomechanismus der sporadischen Einschlusskörpermyositis

Die sporadische Einschlusskörpermyositis (sIBM) ist eine chronisch progrediente Muskelerkrankung. Im Muskelgewebe von sIBM-Patienten gibt es eine Anhäufung degenerativer Moleküle, inflammatorischer Infiltrate und von Zellstressmolekülen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen möglichen Zusammenhang zwischen Entzündung, Zellstress und Degeneration bei der sIBM zu untersuchen.Mittels serieller immunhistochemischer Färbungen wurden Ko-Lokalisationen von entzündlichen, degenerativen und Zellstress-assoziierten Markern in Gewebsschnitten von sIBM-Patienten ausgewertet und die Expression des Transkriptionsfaktors und pro-inflammatorischen Zytokins High Mobility Group Box 1 (HMGB1) und dessen Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) nachgewiesen. In Zellkulturexperimenten wurde die Auswirkung von entzündlichem Zellstress auf die Expression der beiden Moleküle und auf Zelltod hin ermittelt. Zusätzlich wurden die Effekte von pro-inflammatorischen Zytokinen und rekombinantem HMGB1 mit und ohne den HMGB1-Inhibitor Box A auf die Amyloid-Aggregatbildung und den Zelltod erforscht.Die quantitative Auswertung der seriellen immunhistochemischen Färbungen zeigte, dass das β-Amyloid Vorläuferprotein APP und das Zellstress-Molekül αB-Crystallin früh in normal erscheinenden Fasern überexprimiert wird und es eine statistisch signifikante Korrelation mit anderen Degenerationsmarkern gibt. Ferner fand sich im sIBM-Gewebe im Vergleich zum Kontrollgewebe eine Überexpression von HMGB1 und RAGE sowie eine Ko-Lokalisation mit Degenerations-Markern. Die Exposition zu pro-inflammatorischen Zytokinen führte in vitro zu einer Translokation von HMGB1 aus dem Zellkern und zu einer Sekretion sowie zu einer Zunahme der RAGE-Oberflächenexpression insbesondere auf weniger vitalen Myoblasten. Die Exposition zu pro-inflammatorischen Zytokinen sowie zu rekombinantem HMGB1 führte zu einer gesteigerten Amyloid-Aggregation und zu einer Zelltodzunahme. Die Zytokin-induzierte Amyloid-Aggregation wurde durch Gabe von Box A vermindert.Zusammengefasst ist es in dieser Arbeit gelungen, einen Zusammenhang zwischen Entzündung, Zellstress und Degeneration bei der sIBM zu demonstrieren und damit einen Beitrag zum besseren Verständnis der Pathomechanismen der sIBM zu leisten und möglicherweise die Diagnostik in einem frühen Stadium der Erkrankung zu verbessern. Dieses kann für die Entwicklung zukünftiger Therapiestrategien von Bedeutung sein.

Author dc:creator

• Muth, Ingrid Elisabeth

Contributors dc:contributor

• Bähr, Mathias Prof. Dr.

• 610 Medizin, Gesundheit
• Medicine
• sporadische Einschlusskörpermyositis
• High Mobility Group Box 1
• Receptor for Advanced Glycation Endproducts
• sporadic inclusion body myositis
• 44.90
• M

Licence

• https://creativecommons.org/licenses/by-nd/2.0/de/

Language dc:language

ger

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-757
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2270-3
webdoc-2270
663503388

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-AF6D-C