Mechanismen der Urocortin-II-induzierten Stimulation der NO-Produktion in isolierten Kaninchen-Ventrikelmyozyten

Urocortin II (UcnII) ist ein Peptid aus der Corticotropin-Freisetzungs-Faktor (CRF) Familie. UcnII verbessert die Herzfunktion im Gesunden und in der Herzinsuffizienz. In Kardiomyozyten ruft UcnII ein cAMP und Ca2+-abhängigen positiv Inotropen und Lusitropen Effekt hervor. Ziel dieser Studie war es die Ucn-II-vermittelte kardiale Stickstoffmonoxid (NO)-Produktion und die zugrunde liegenden Mechanismen und Signalwege zu untersuchen. UcnII (100nM) bewirkt einen zeitabhängigen Anstieg der Phosphorylierung von Akt an Ser473 und Thr308 und der endothelialen NO-Synthase (eNOS) an Ser1177. Diese Wirkungen wurden durch Inhibitoren der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K), Wortmannin (0,3 µM) und LY294002 (10µM) nahezu vollständig aufgehoben. Konfokale Bildgebung der zellulären NO-Produktion und der fraktionellen Verkürzung zeigen einen Anstieg des [NO]i und der fraktionellen Verkürzung mit einem ähnlichen Zeitverlauf. Die NO-Produktion wurde durch Hemmung der eNOS mit L-NAME (1mM) und L-NIO (10μM) vermindert. Die Hemmung der Proteinkinase A (PKA) durch H89 (5 μM) unterdrückt zwar deutlich die UcnII-induzierte Phosphorylierung der eNOS, hatte aber keinen Einfluss auf die Phosphorylierung der Akt. Die UcnII-induzierte Steigerung des [NO]i wurden sowohl durch Hemmung des PI3K/Akt-Signalweges als auch durch Blockade des cAMP/PKA-Signalweges, vermindert. Diese Arbeit zeigt erstmals, dass UcnII in Kardiomyozyten den PI3K/Akt-Signalweg aktiviert und dass UcnII über den PI3K/Akt- und cAMP/PKA-Signalweg eine Phosphorylierung der eNOS hervorruft. Die Phosphorylierung der eNOS führt zu einer gesteigerten NO-Produktion und einer Steigerung der Kontraktilität.

Author dc:creator

• Walther, Stefanie

Contributors dc:contributor

• Kockskämper, Jens PD Dr.
• Steinfelder, Hans Jürgen Prof. Dr.

• 610 Medizin, Gesundheit
• Medicine
• Urocortin II
• Kardiomyozyte
• Stickstoffmonoxid
• endotheliale NO-Synthase
• Akt
• Proteinkinase A
• cross talk
• cardiac myocyte
• nitric oxide
• endothelial nitric oxide synthase
• protein kinase A
• 44.85
• 42.17
• MED 411: Kardiologie
• MED 310: Physiologie / Pathophysiologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen

Licence

• https://creativecommons.org/licenses/by-nd/2.0/de/

Language dc:language

ger

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-751
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2193-0
webdoc-2193
627351255

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-AF67-7