Neuroligins Determine Synapse Maturation and Function

Dieses Projekt untersucht die Rolle von Neuroliginen im Atmungsnetz des Hirnstamms von NL 1-3 und NL 2 herkömmlicher Knockout Mäuse. Die Auslassung aller drei Neuroligin- Gene führt zu einem lebensgefährlichen Phänotypus, der am wahrscheinlichsten einen Atmungsausfall bedingt, wie wir in unseren Ganzkörper-Plethysmographie-Aufnahmen sahen. Während die Mäuse, die nur NL 2 ermangeln entwicklungsfähig, fruchtbar und im Verhalten unter Käfigbedingungen normal sind. Die Whole-cell Patch-clamp Untersuchung an akuten Hirnstammschnitten der neugeborenen NL 1-3 KO Mäuse, im komplizierten preBötzinger (PBC) und hypoglossalen Kern (NH) zeigte, dass ein früher postnataler Tod dieser Tiere die Konsequenz einer gehinderte synaptische Aktivität in diesen Hirnstammbereichen, welche die Atmung steuern, ist. Unsere ausführlichen Analysen der pharmakologisch lokalisierten glutamatergic und GABAeric/glycinergic synaptischen Übertragung deckten eine drastische Abnahme an der GABAeric/glycinergic Aktivität auf und verringerten die synaptische Aktivität in Neuroligin 1-3 in den unzulänglichen respiratorischen Hirnstammneuronen, die nicht an der Funktionsstörung der Spannung-abhängigen Ca-Kanälen liegt, während unsere Analysen des Ca-Stromes in PBC Neuronen zeigten, dass diese Kanäle in NL 1-3 KO Mäusen richtig arbeiten. Im Gegensatz zu einigen früheren Arbeiten an neuronalen Kulturen, in denen die Autoren fanden, dass eine Unterdrückung von Neuroliginen in der Kultur zu einer erheblichen Reduktion der exzitatorischen und hemmenden Synapsen führt und diese Änderung bedingt infolgedessen die synaptische Übertragung in diesen Neuronen. Wir beobachteten ein unverändertes Verhältnis der symmetrischen und asymetrischen Synapsenanzahl in den Mäusen, denen alle drei Neuroligine fehlten. Interessanterweise zeigten die NL 1-3 dreifach KOs ein erhöhtes E/I Verhältnis und wie bekannt, einige neurobiologische Störungen. Bei Autismus wird vermutet, dass er durch eine Erhöhung des E/I Verhältnisses verursacht wird. In Betracht der möglichen Rolle von Neuroliginen, falls sie das E/I Verhältnis vorschreiben, könnten Neuroligin-Knockout-Mäuse als nützliches Tiermodell für die Erforschung von neurologischen Krankheiten dienen. Betreffend die Tatsache, dass der Verlust von Neuroliginen eine hemmende synaptische Übertragung stärker als eine excitatorische beeinflußt, erforschten wir zunächst im Detail die Rolle von NL 2, die vorzugsweise an den hemmenden Synapsen lokalisiert ist. Wie erwartet, ähnlich den Daten, die wir von den NL 1-3 KO Mäusen erhalten haben, änderten sich weder die Anzahl der exzitatorischen noch die der hemmenden Synapsen in NL 2 KO PBC Neuronen. Elektrophysiologische Analysen deckten ein unverändertes glutamatergic und eine drastisch verringerte GABAergic/glycinergic Übertragung auf. Eine pharmakologische Trennung der GABAergic und glycineric postsynaptischen Ströme zeigte, daß beide erheblich verringert sind in mangelhaften NL 2 Mäusen. Die Auslassung von NL 2 verursachte eine stärkere Beeinträchtigung der GABAergic synaptischen Übertragung als eine glycinergic synaptische Aktivität. Zusammengenommen zeigen unsere Resultate, dass Neuroligine nicht für die Ausgangssynapsenanordnung benötigt werden, aber für die korrekte Synapseentwicklung und Gehirnfunktion wesentlich sind. Der Verlust einzelner NL 2 hindert die GABAergic/glycinergic synaptische Funktion, die trotz Anwesenheit anderer Neuroligine nicht ausgeglichen werden kann.

Author dc:creator

• Aramuni, Gayane

Contributors dc:contributor

• Zhang, Weiqi PD Dr.
• Heinrich, Ralf Prof. Dr.
• Hörner, Michael Prof. Dr.

• 570 Biowissenschaften, Biologie
• Biologie
• Neuroligine
• Synapse
• transmission
• Cell adhesion
• Hirnstamm
• neuroligins
• brainstem
• 42.17
• WH

Licence

• https://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html

Language dc:language

eng

Identifier

https://dx.doi.org/10.53846/goediss-216
urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1506-9
webdoc-1506
584435037

OAI identifier oai:identifier

oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0006-AC61-7