Direkter Vergleich der Peptid Rezeptor Radionuklidtherapie an Neuroendokrinen Neoplasien mit 177Lu-DOTATOC und 177Lu-DOTA-JR11 im Kleintiermodell mittels multimodaler Bildgebung

Einleitung: Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind seltene Tumorerkrankungen, die häufig erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert werden. Die Peptid Rezeptor Radionuklidtherapie (PRRT) unter Verwendung von radioaktiv markierten Somatostatinrezeptor (SSTR) Agonisten stellt eine gängige und effektive palliative Therapieoption dar. Seit 2006 stehen vielversprechende SSTR Antagonisten im Fokus der Forschung. In der aktuellen Studie haben wir in einem orthotopen Mausmodell die PRRT mit zwei Zyklen des neuen SSTR Antagonisten 177Lu-DOTA-JR11 mit dem gängigen Agonisten 177Lu-DOTATOC mittels multimodaler morphologischer und funktioneller Bildgebung verglichen. Methoden: In vitro Bindungs- und Internalisierungsassays sowie eine Zellzyklusanalyse wurden durchgeführt. Für die in vivo Versuche wurde ein orthotopes Mausmodell einer pankreatischen NEN mit SSTR2 transfizierten BON-Zellen verwendet. Nach einer initialen Aktivitätsstudie (n = 12), erhielten die Tiere zwei Therapiezyklen im Abstand von drei Wochen mit jeweils entweder 100 µl Kochsalzlösung (n = 4), 20 MBq 177Lu-DOTA-JR11 (n = 4) oder 30 MBq 177Lu-DOTATOC (n = 4) intravenös. Das Monitoring von Tumorgröße und Morphologie erfolgte wöchentlich mittels MRT, eine einmalige Kontrolle des Tumormetabolismus nach Abschluss der Therapie mittels FDG-PET/MRT. Der SSTR-Besatz sowie der Uptake der Radiopharmaka in Tumor und Nieren wurde mittels SPECT/CT untersucht. Ergebnisse: 177Lu-DOTA-JR11 zeigte in vitro eine 6-fach höhere Affinität verglichen mit dem Agonisten. In vivo präsentierte der SSTR Antagonist einen 4 – 6-fach höheren Tumoruptake sowie einen 3-fach höheren Tumor-to-Kidney Quotienten, verglichen mit 177Lu-DOTATOC. Während 177Lu-DOTA-JR11 ein über beide Therapiezyklen hin konstanter Uptake zeigte, kam es bei 177Lu-DOTATOC bei der zweiten Injektion zu einer signifikanten Abnahme (p = 0,01). Nach Therapie mit 177Lu-DOTA-JR11 kam es zu einer Reduktion der Tumorgröße (p < 0,001) sowie zu einem deutlich verlängerten medianen Überleben (207 d (IQR = 132 – 228)) gegenüber dem Agonisten (126 d (IQR = 118 – 129)). MRT gestützte Analysen der Tumormorphologie zeigten ausgeprägtere Nekroseareale in den 177Lu-DOTA-JR11 therapierten Tieren. Die FDG-PET/MRT nach Abschluss der Therapie erbrachte ein deutlich geringeres vitales Tumorvolumen für den SSTR Antagonisten (6,2 % (IQR = 2 – 23)) verglichen mit 177Lu-DOTATOC (24,1 % (IQR = 16 – 40)). Schlussfolgerung: Das verwendete multimodale Bildgebungsprotokoll erlaubt eine detaillierte Therapievalidierung mit Berücksichtigung von Tumormorphologie und Metabolismus. Der neue SSTR Antagonist 177Lu-DOTA-JR11 zeigt einen deutlich ausgeprägteren zytotoxischen Effekt in vitro wie auch in vivo sowie eine vorteilhafte Tumor-zu-Nieren Ratio.

Author dc:creator

• Albrecht, Jakob

• PRRT
• 177Lu-DOTA-JR11
• SSTR2 antagonist

Licence dc:rights.uri

• http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen

Language dc:language

ger

Identifier URI

http://dx.doi.org/10.17169/refubium-33090

OAI record oai:identifier

https://refubium.fu-berlin.de/oai/request?verb=GetRecord&metadataPrefix=dim&identifier=oai%3Arefubium.fu-berlin.de%3Afub188%2F33369