Mutationsanalyse des CBFA1-Gens bei Cleidocranialer Dysplasie

Cleidocraniale Dysplasie (CCD) ist eine autosomal dominante Erbkrankheit, deren Name schon die wesentlichen Merkmale beschreibt. Dysplasie bezeichnet einen Defekt in der Knochenentwicklung. Cleido (Schlüßelbein) und cranial zeigen an, wo die Hauptdefekte auftreten. Das Spektrum der Symptome ist vielfältig. Die wichtigsten Merkmale sind der verzögerte Schluß der Fontanellen, klaffende Schädelnähte, Hypoplasie der Schlüsselbeine, Minderwuchs und überzählige Zähne. Knockoutmäuse, bei denen der Transkriptionsfaktor Cbfa 1 ausgeschaltet wurde, zeigen einen zur humanen CCD vergleichbaren Phänotyp. Um die Frage zu klären, ob CBFA1 auch beim Menschen Cleidocraniale Dysplasie hervorruft, wurde in der vorliegenden Arbeit das CBFA1 Gen einer Mutationsanalye unterzogen. DNA von 42 nichtverwandten CCD-Patienten wurden untersucht. Bei achtzehn Betroffenen konnten Mutationen in der kodierenden Region des Gens, entdeckt werden. Es handelte sich um acht Verschiebungen des Leserasters, zwei Nonsense und neun Missense-Mutationen sowie zwei Polymorphismen. Es fand sich keine strenge Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp. Dieser Befund legt nahe, daß CCD generell durch Haploinsuffizienz verursacht wird. Eine Anhäufung von Mutationen der Aminosäure Arginin an Position 225 (R225) wies auf die Bedeutung dieser Aminosäure für die Funktion von CBFA1 hin. In in vitro Versuchen mit „Green-Fluorescent“-Fusionsprotein konnte an verschiedenen Zellsystemen gezeigt werden, daß Mutationen an Position 225 den Kernimport des Proteins stören. Somit kann der Transkriptionsfaktor CBFA1 nicht an den Ort seiner Wirkung gelangen. Hierbei handelt es sich um einen neu beschriebenen Mechanismus, welcher zur Haploinsuffizienz des Genprodukts und somit zur CCD führt.

Author dc:creator

• Quack, Ivo

Contributors dc:contributor

• Mertelsmann, Roland

• Molekularbiologie
• Mutationsanalyse
• Cleidocraniale Dysplasie
• Genklonierung
• Molecular Biology
• Mutational Anlysis
• Cleidocranial Dysplasia

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