{"id":{"repo_id":"freiburg-diss","oai_identifier":"oai:freidok.uni-freiburg.de:682"},"canonical_url":"https://search.dev.ndltd.org/etd/freiburg-diss/oai:freidok.uni-freiburg.de:682","repository":{"repo_id":"freiburg-diss","name":"University of Freiburg","base_url":"https://freidok.uni-freiburg.de/oai/oai2.php"},"display":{"title":"Mutationsanalyse des CBFA1-Gens bei Cleidocranialer Dysplasie","abstract":"Cleidocraniale Dysplasie (CCD) ist eine autosomal dominante Erbkrankheit, deren Name schon die wesentlichen Merkmale beschreibt. Dysplasie bezeichnet einen Defekt in der Knochenentwicklung. Cleido (Schlüßelbein) und cranial zeigen an, wo die Hauptdefekte auftreten. Das Spektrum der Symptome ist vielfältig. Die wichtigsten Merkmale sind der verzögerte Schluß der Fontanellen, klaffende Schädelnähte, Hypoplasie der Schlüsselbeine, Minderwuchs und überzählige Zähne. Knockoutmäuse, bei denen der Transkriptionsfaktor Cbfa 1 ausgeschaltet wurde, zeigen einen zur humanen CCD vergleichbaren Phänotyp. Um die Frage zu klären, ob CBFA1 auch beim Menschen Cleidocraniale Dysplasie hervorruft, wurde in der vorliegenden Arbeit das CBFA1 Gen einer Mutationsanalye unterzogen. DNA von 42 nichtverwandten CCD-Patienten wurden untersucht. Bei achtzehn Betroffenen konnten Mutationen in der kodierenden Region des Gens, entdeckt werden. Es handelte sich um acht Verschiebungen des Leserasters, zwei Nonsense und neun Missense-Mutationen sowie zwei Polymorphismen. Es fand sich keine strenge Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp. Dieser Befund legt nahe, daß CCD generell durch Haploinsuffizienz verursacht wird. Eine Anhäufung von Mutationen der Aminosäure Arginin an Position 225 (R225) wies auf die Bedeutung dieser Aminosäure für die Funktion von CBFA1 hin. In in vitro Versuchen mit „Green-Fluorescent“-Fusionsprotein konnte an verschiedenen Zellsystemen gezeigt werden, daß Mutationen an Position 225 den Kernimport des Proteins stören. Somit kann der Transkriptionsfaktor CBFA1 nicht an den Ort seiner Wirkung gelangen. Hierbei handelt es sich um einen neu beschriebenen Mechanismus, welcher zur Haploinsuffizienz des Genprodukts und somit zur CCD führt.","abstract_html":"Cleidocraniale Dysplasie (CCD) ist eine autosomal dominante Erbkrankheit, deren Name schon die wesentlichen Merkmale beschreibt. Dysplasie bezeichnet einen Defekt in der Knochenentwicklung. Cleido (Schlüßelbein) und cranial zeigen an, wo die Hauptdefekte auftreten. Das Spektrum der Symptome ist vielfältig. Die wichtigsten Merkmale sind der verzögerte Schluß der Fontanellen, klaffende Schädelnähte, Hypoplasie der Schlüsselbeine, Minderwuchs und überzählige Zähne. 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We have now analyzed the CBFA1 gene in 42 unrelated patients with CCD. In 18 patients, mutations were detected in the coding region of the CBFA1 gene, including 8 frameshift, 2 nonsense, and 9 missense mutations, as well as 2 novel polymorphisms. A cluster of missense mutations at arginine 225 (R225) identifies this residue as crucial for CBFA1 function. In vitro green fluorescent protein fusion studies show that R225 mutations interfere with nuclear accumulation of CBFA1 protein. There is no phenotypic difference between patients with deletions or frameshifts and those with other intragenic mutations, suggesting that CCD is generally caused by haploinsufficiency. However, we were able to extend the CCD phenotypic spectrum. A missense mutation identified in one family with supernumerary teeth and a radiologically normal skeleton indicates that mutations in CBFA1 can be associated exclusively with a dental phenotype. In addition, one patient with severe CCD and a frameshift mutation in codon 402 had osteoporosis leading to recurrent bone fractures and scoliosis, providing first evidence that CBFA1 may help maintain adult bone, in addition to its function in bone development."]},{"key":"dc:format.medium","label":"Dc Format Medium","values":["application/pdf"]},{"key":"dc:title","label":"Title","values":["Mutationsanalyse des CBFA1-Gens bei Cleidocranialer Dysplasie","Mutational analysis of the CBFA1 Gene in patients with Cleidocranial Dysplasia"]}]}],"canonical_facts":{"dc:contributor":["Mertelsmann, Roland"],"dc:creator":["Quack, Ivo"],"dc:description.abstract":["Cleidocraniale Dysplasie (CCD) ist eine autosomal dominante Erbkrankheit, deren Name schon die wesentlichen Merkmale beschreibt. Dysplasie bezeichnet einen Defekt in der Knochenentwicklung. Cleido (Schlüßelbein) und cranial zeigen an, wo die Hauptdefekte auftreten. Das Spektrum der Symptome ist vielfältig. 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Eine Anhäufung von Mutationen der Aminosäure Arginin an Position 225 (R225) wies auf die Bedeutung dieser Aminosäure für die Funktion von CBFA1 hin. In in vitro Versuchen mit „Green-Fluorescent“-Fusionsprotein konnte an verschiedenen Zellsystemen gezeigt werden, daß Mutationen an Position 225 den Kernimport des Proteins stören. Somit kann der Transkriptionsfaktor CBFA1 nicht an den Ort seiner Wirkung gelangen. Hierbei handelt es sich um einen neu beschriebenen Mechanismus, welcher zur Haploinsuffizienz des Genprodukts und somit zur CCD führt.","Cleidocranial dysplasia (CCD) is a dominantly inherited disorder characterized by patent fontanelles, wide cranial sutures, hypoplasia of clavicles, short stature, supernumerary teeth, and other skeletal anomalies. We recently demonstrated that mutations in the transcription factor CBFA1, on chromosome 6p21, are associated with CCD. We have now analyzed the CBFA1 gene in 42 unrelated patients with CCD. 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