Modellierung von Enzym-Inhibitor-Komplexen mit Schwerpunkt auf den Matrix-Metalloproteasen (MMPs)

In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 35 neue Tris(pyrazolyl)-borat-Zink-Inhibitor-Komplexe dargestellt und 26 davon strukturell charakterisiert. Aus den Untersuchungen dieser Komplexe wurden Informationen bezüglich der Inhibierung von Matrix-Metalloproteasen (MMPs), welche mit zahlreichen pathologischen Prozessen assoziiert werden, erhofft. Als Enzymanalogon wurde hauptsächlich das bekannte Tp(Ph,Me)ZnOH (1) eingesetzt. Im Mittelpunkt der Untersuchungen stand das Koordinationsverhalten der Zink-Bindenden-Gruppen (ZBGs) von Inhibitoren gegenüber dem Metallion. Aus der Tatsache heraus, dass zweizähnige ZBGs die effektiveren MMP-Inhibitoren darstellen, sollten funktionalisierte Hydroxamate, Carboxylate und Thiolate sowie 1,2- bzw. 1,3-Diketone und Thioharnstoffderivate als ZBG eingesetzt werden. <br>Zunächst wurden aus den Umsetzungen von funktionalisierten Hydroxamsäuren mit (1) die Komplexe Tp(Ph,Me)Zn-Salicylhydroxamat (2) und Tp(Ph,Me)Zn-Prolinhydroxamat (4) dargestellt. Während erstere Verbindung eine gewöhnliche O,O-Koordination der Hydroxamat-Funktion an das Zink zeigte, konnte beim letzteren Komplex die alternative N,N-Verknüpfung realisiert werden. Des Weiteren konnte die Tatsache, dass Enzym-Hydroxamat-Komplexe zusätzlich durch zwei Wasserstoffbrückenbindungen der ZBG mit dem Rückgrat des Proteins stabilisiert sind, am Komplex (2) selbst und auch am eigens dafür synthetisierten Tp(Ph,Me)Zn-Acetyl-hydroxamat·Pyrazol-Komplex (3) demonstriert werden. <br>Aus den Reaktionen von 2-Oxocarbonsäuren mit (1) gingen die Verbindungen Tp(Ph,Me)Zn-Pyruvat (6), TpPh,MeZn-Benzoylformiat (7) und Tp(Ph,Me)Zn-Amidoxalat (8) hervor. Es zeigte sich, dass bei allen drei Komplexen bevorzugt die Fünfring-Chelat-Koordination verwirklicht wurde. Zusätzlich konnte aus einer vergleichenden Untersuchung der Koordinationsgeometrien von (2), (6) und Benzoat-Komplex (9) eine Beziehung zwischen Struktur und Stabilität dieser Komplexe abgeleitet werden. <br>Ferner wurden CH-acide a- und b-Diketone sowie nur arylsubstituierte Diketone mit (1). umgesetzt. Aus den Reaktionen von speziellen b-Diketonen mit (1) wurden die TpPh,MeZn-3-Oxo-enolat-Komplexe (10) und (11) als Kondensationsprodukte erhalten. Aus den Umsetzungen von a-Diketonen mit (1) resultierten die Komplexe Tp(Ph,Me)Zn-2-Oxo-3-pentenolat (12) und [Tp(Ph,Me)Zn-1-Phenyl-1-oxo-2-propenolat]2 (13b). (13b) wurde durch eine ungewöhnliche, oxidative C-C-Kupplung des wahrscheinlich zwischenzeitlich entstandenen Tp(Ph,Me)Zn-1-Phenyl-1-oxo-2-propenolat (13a) gebildet. <br>Mit Thioharnstoff-Derivaten als Substrat wurden die Verbindungen Tp(Ph,Me)Zn-(N,S)-Naphtylthio-carbamidat (15), Tp(Ph,Me)Zn-(N,S)-Acetylthiocarbamidat (16) und Tp(Ph,Me)Zn-(N,O)-Acetylt-hiocarbamidat (17) erhalten. Während der Thiocarbamidat-Ligand in (15) und (16) zweizähnig an das Zinkion unter Ausbildung eines Vierring-Chelat-Komplexes koordinierte, wurde mit (17) der alternative Sechsring-Chelat-Komplex erhalten. <br>Für die umfassenden Untersuchungen bezüglich des Koordinationsverhaltens von thiolhaltigen, zweizähnigen Gruppen an das Zink wurden insgesamt 13 Thiolato-Komplexe sythetisiert und charakterisiert. Es gelang u. a. die zweizähnige Anbindung von 2-Thiolatoalkoholen (25, 27 und 29) erstmalig strukturell zu belegen. Dabei konnte ebenfalls die stabilisierende Rolle der Wasserstoffbrückenbindung gezeigt werden. <br>Schließlich gelang die Isolierung des Triaqua-Komplexes [Tp(Ph,Me)Zn-(H2O)3]Ph4B (33). Aus den Versuchen, (33) zu kristallisieren wurden allerdings ausschließlich Einkristalle seiner dimeren Derivate [(Tp(Ph,Me)Zn)2O2H3][Ph4B] (34) und [(Tp(Ph,Me)Zn)2OH][Ph4B] (35), deren Bildung von der Polarität der zur Kristallisation verwendeten Lösungsmittel abhing, erhalten. Aus der Umsetzung des Triaqua-Komplexes (33) mit Thioharnstoff konnte der einfach positiv geladene Thioharnstoff-Komplex (36) isoliert und strukturell charakterisiert werden.

Author dc:creator

• Tekeste, Teame

Contributors dc:contributor

• Vahrenkamp, Heinrich

• Ligandentwicklung
• Trispyrazolylborat
• Matrix Metalloproteasen
• ligand design
• trispyrazolylborate
• matrix metalloproteinases

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