Modellierung von Enzym-Inhibitor-Komplexen mit Schwerpunkt auf den Matrix-Metalloproteasen (MMPs)
type: CreativeWork
description: In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 35 neue Tris(pyrazolyl)-borat-Zink-Inhibitor-Komplexe dargestellt und 26 davon strukturell charakterisiert. Aus den Untersuchungen dieser Komplexe wurden Informationen bezüglich der Inhibierung von Matrix-Metalloproteasen (MMPs), welche mit zahlreichen pathologischen Prozessen assoziiert werden, erhofft. Als Enzymanalogon wurde hauptsächlich das bekannte Tp(Ph,Me)ZnOH (1) eingesetzt. Im Mittelpunkt der Untersuchungen stand das Koordinationsverhalten der Zink-Bindenden-Gruppen (ZBGs) von Inhibitoren gegenüber dem Metallion. Aus der Tatsache heraus, dass zweizähnige ZBGs die effektiveren MMP-Inhibitoren darstellen, sollten funktionalisierte Hydroxamate, Carboxylate und Thiolate sowie 1,2- bzw. 1,3-Diketone und Thioharnstoffderivate als ZBG eingesetzt werden. Zunächst wurden aus den Umsetzungen von funktionalisierten Hydroxamsäuren mit (1) die Komplexe Tp(Ph,Me)Zn-Salicylhydroxamat (2) und Tp(Ph,Me)Zn-Prolinhydroxamat (4) dargestellt. Während erstere Verbindung eine gewöhnliche O,O-Koordination der Hydroxamat-Funktion an das Zink zeigte, konnte beim letzteren Komplex die alternative N,N-Verknüpfung realisiert werden. Des Weiteren konnte die Tatsache, dass Enzym-Hydroxamat-Komplexe zusätzlich durch zwei Wasserstoffbrückenbindungen der ZBG mit dem Rückgrat des Proteins stabilisiert sind, am Komplex (2) selbst und auch am eigens dafür synthetisierten Tp(Ph,Me)Zn-Acetyl-hydroxamat·Pyrazol-Komplex (3) demonstriert werden. Aus den Reaktionen von 2-Oxocarbonsäuren mit (1) gingen die Verbindungen Tp(Ph,Me)Zn-Pyruvat (6), TpPh,MeZn-Benzoylformiat (7) und Tp(Ph,Me)Zn-Amidoxalat (8) hervor. Es zeigte sich, dass bei allen drei Komplexen bevorzugt die Fünfring-Chelat-Koordination verwirklicht wurde. Zusätzlich konnte aus einer vergleichenden Untersuchung der Koordinationsgeometrien von (2), (6) und Benzoat-Komplex (9) eine Beziehung zwischen Struktur und Stabilität dieser Komplexe abgeleitet werden. Ferner wurden CH-acide a- und b-Diketon…
abstract: In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 35 neue Tris(pyrazolyl)-borat-Zink-Inhibitor-Komplexe dargestellt und 26 davon strukturell charakterisiert. Aus den Untersuchungen dieser Komplexe wurden Informationen bezüglich der Inhibierung von Matrix-Metalloproteasen (MMPs), welche mit zahlreichen pathologischen Prozessen assoziiert werden, erhofft. Als Enzymanalogon wurde hauptsächlich das bekannte Tp(Ph,Me)ZnOH (1) eingesetzt. Im Mittelpunkt der Untersuchungen stand das Koordinationsverhalten der Zink-Bindenden-Gruppen (ZBGs) von Inhibitoren gegenüber dem Metallion. Aus der Tatsache heraus, dass zweizähnige ZBGs die effektiveren MMP-Inhibitoren darstellen, sollten funktionalisierte Hydroxamate, Carboxylate und Thiolate sowie 1,2- bzw. 1,3-Diketone und Thioharnstoffderivate als ZBG eingesetzt werden. Zunächst wurden aus den Umsetzungen von funktionalisierten Hydroxamsäuren mit (1) die Komplexe Tp(Ph,Me)Zn-Salicylhydroxamat (2) und Tp(Ph,Me)Zn-Prolinhydroxamat (4) dargestellt. Während erstere Verbindung eine gewöhnliche O,O-Koordination der Hydroxamat-Funktion an das Zink zeigte, konnte beim letzteren Komplex die alternative N,N-Verknüpfung realisiert werden. Des Weiteren konnte die Tatsache, dass Enzym-Hydroxamat-Komplexe zusätzlich durch zwei Wasserstoffbrückenbindungen der ZBG mit dem Rückgrat des Proteins stabilisiert sind, am Komplex (2) selbst und auch am eigens dafür synthetisierten Tp(Ph,Me)Zn-Acetyl-hydroxamat·Pyrazol-Komplex (3) demonstriert werden. Aus den Reaktionen von 2-Oxocarbonsäuren mit (1) gingen die Verbindungen Tp(Ph,Me)Zn-Pyruvat (6), TpPh,MeZn-Benzoylformiat (7) und Tp(Ph,Me)Zn-Amidoxalat (8) hervor. Es zeigte sich, dass bei allen drei Komplexen bevorzugt die Fünfring-Chelat-Koordination verwirklicht wurde. Zusätzlich konnte aus einer vergleichenden Untersuchung der Koordinationsgeometrien von (2), (6) und Benzoat-Komplex (9) eine Beziehung zwischen Struktur und Stabilität dieser Komplexe abgeleitet werden. Ferner wurden CH-acide a- und b-Diketon…
author: Tekeste, Teame
keywords: Ligandentwicklung, Trispyrazolylborat, Matrix Metalloproteasen, ligand design, trispyrazolylborate, matrix metalloproteinases
date modified: 2026-07-24T02:22:40Z
provider: University of Freiburg
publisher: Networked Digital Library of Theses and Dissertations
type: WebPage
source organization: University of Freiburg