Evaluation der Wirkung von Bisphosphonaten auf die Tumorangiogenese und ihre Bedeutung in der adjuvanten Tumortherapie

Bisphosphonate werden erfolgreich eingesetzt in der Therapie von Knochenerkrankungen und Skelettkomplikationen, verursacht durch Knochenmetastasen unterschiedlicher solider Tumorentitäten. Erste Daten deuten aber auch auf eine direkte antitumorale Aktivität dieser Substanzklasse hin. Der verantwortliche Wirkmechanismus ist derzeit nicht aufgeklärt. Im Rahmen der Dissertation wurden die antitumoralen und speziell die antiangiogenen Effekte von zwei strukturell unterschiedlichen Bisphosphonaten (Clodronat, Zoledronsäure) in verschiedenen in vitro Experimenten und im murinen Nierenzellkarzinom-Modell (RENCA) untersucht. Ein weiterer Gegenstand der Arbeit war die Validierung des RENCA-Modells in Hinsicht auf Knochenmetastasen mit Hilfe verschiedener diagnostischer Verfahren. <br>Die ermittelten Ergebnisse weisen auf ein vielversprechendes antitumorales und antiangiogenes Potential der Stickstoff-haltigen Zoledronsäure hin. So konnten für dieses Bisphosphonat erstmalig signifikante Effekte auf einen murinen renalen Primärtumor gezeigt werden. Für das Stickstoff-freie Clodronat wurde hingegen keine antitumorale Aktivität im RENCA-Modell festgestellt. Zahlreiche Untersuchungen konnten aber eine signifikante antiangiogene Aktivität beider Bisphosphonate aufzeigen (Proliferationsversuche, Matrigelassay, 3D-Sphäroid-Modell, Kinasescreening, CD31-Antikörperfärbung, VEGF-Serumkonzentration). Dabei unterscheiden sich die verantwortlichen antiangiogenen Mechanismen der beiden untersuchten Bisphosphonate. Die Hemmung der Farnesyldiphosphatsynthase des Mevalonatweges und der dadurch vermittelten Beeinflussung des <br>VEGF-R2/FAK/PI3K/Akt Signaltransduktionsweges spielt im antiangiogenen Wirkmechanismus der Zoledronsäure eine entscheidende Rolle. Im Rahmen der Studien konnte auch erstmalig ein Anstieg der VEGF-Serumkonzentration im Verlauf des RENCA-Modells und das Vorkommen von Knochenmetastasen mit Hilfe von Luciferase-transduzierten RENCA-Zellen nachgewiesen werden. Die präklinischen Ergebnisse der Bisphosphonate müssen nun im nächsten Schritt in die Klinik übertragen werden. Möglicherweise werden sich die klinischen Indikationsgebiete dieser Substanzklasse in der nächsten Zeit erweitern.

Author dc:creator

• Soltau, Jens

Contributors dc:contributor

• Merfort, Irmgard

• RENCA-Modell
• bisphosphonates
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• VEGF

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