Zytochrom P450 in Gehirn und Leber der Maus (Mus Musculus) Über die Funktion von P450 im Testosteronmetabolismus und die Beeinflussung durch das Antiepileptikum Phenytoin

Viele Zytochrom P450-Isoformen sind durch spezifische exogene Substanzen, wie das Antiepileptikum Phenytoin, induzierbar. Einige dieser Enzyme sind am Metabolismus gonadaler Hormone beteiligt, welche eine wichtige Rolle bei Hirnentwicklung, -funktion und neuronaler Plastizität spielen. Allerdings ist nur wenig über die Expression und mögliche Funktion dieser Enzyme im Gehirn der Maus bekannt. In dieser Arbeit wird die Identifizierung von Zytochrom P450-Isoformen der Maus, ihre Induzierbarkeit, Lokalisation und Fähigkeit zum Testosteronmetabolismus beschrieben. In Kontrolltieren und vermehrt in Phenytoin-behandelten Tieren wurde Testosteron hauptsächlich zu 6a-Hydroxytestosteron, 6b-Hydroxytestosteron sowie Androstendion abgebaut. Inhibitionsexperimente mit Antikörpern gegen verschiedene Zytochrom P450-Isoformen und mit spezifischen Inhibitoren zeigten eine Beteiligung von CYP3A-Enzymen am nachgewiesenen Metabolismus. Western und Northern blot Analysen bewiesen eine Phenytoin-induzierbare CYP3A-Expression in Mikrosomen und eine konstitutive Expression in Mitochondrien. Durch RT-PCR wurde die Expression von CYP3A11 und CYP3A13 mRNA in Leber und Gehirn der Maus gezeigt. Immunfluoreszenzdoppelmarkierungs- und In situ Hybridisierungs-Experimente deckten neben einer CYP3A-Expression in Zellen der Blut-Hirn Schranke eine vorwiegend neuronale Lokalisation von CYP3A im Gehirn auf. Die Ergebnisse zeigen eine wichtige Beteiligung der CYP3A-Subfamilie sowohl bei der Regulation der Steroidhormonwirkung im Gehirn der Maus als auch beim Schutz des Gehirn vor schädlichen Substanzen. Der verstärkte Testosteronabbau durch Induktion spezifischer P450-Isoformen nach Phenytoingabe im Gehirn illustriert den potentiellen Einfluss von exogenen Substanzen auf endogene Regulations- und Metabolismuswege.

Author dc:creator

• Hagemeyer, Christoph Eugen

Contributors dc:contributor

• Jahn, Dieter

• Neuronale Differenzierung
• Trächtigkeit
• Ontogenie
• Leber
• Geschlechtsdifferenzierung
• Mice
• Brain
• Cytochrome P450
• Testosterone
• Metabolism

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